一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法。将化合物a加入到反应容器中，加入反应溶剂溶解后，控制温度在5

【技术实现步骤摘要】
一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的合成新型取代苯甲酰胺类化合物的关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]中国专利CN102295635A公开了以5
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(4
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甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
羧酸甲酯为原料合成5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
羧酸的方法，其反应步骤如下：把5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
羧酸甲酯溶解在甲醇和四氢呋喃溶液中，加入2N的氢氧化钠溶液，室温下反应16小时，用2N盐酸水溶液调PH＝4后，减压旋出有机溶剂，加入乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，干燥过滤，蒸干，经柱层析分离得到产物。可以看出，操作过程及其繁琐，反应时间长，在实验过程中使用盐酸使得反应的危险程度增加，产率较低。
[0003]中国专利CN104250253A公开了以5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
羧酸为原料合成N
‑
(3
‑
碘
‑4‑
甲基苯基)
‑5‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
甲酰胺的方法，其反应步骤如下：氮气保护下，在反应容器中加入3
‑
碘
‑4‑
甲基
‑
苯胺，5
‑
(4
‑
甲基哌嗪基)
‑2‑
羧基色满，1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N
‑
二异丙基乙基胺和催化当量的4
‑
二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物。该方法，在实验过程中使用大量的催化剂，导致副产物增多，操作繁琐，产率较低，四氢呋喃当做溶剂在后处理的时候难度增加，产物易与杂质同时提出。
[0004]N
‑
(3
‑
碘
‑4‑
甲基苯基)
‑5‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
甲酰胺是一种重要的反应中间体。根据上述两个专利，想要得到N
‑
(3
‑
碘
‑4‑
甲基苯基)
‑5‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
甲酰胺需要经过两步实验，并且产率较低，操作繁琐，反应时间较长等问题，因此需要简化实验操作过程，迫切需要一种操作简便，收取率高的制备方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对现有技术中合成N
‑
(3
‑
碘
‑4‑
甲基苯基)
‑5‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
甲酰胺的方法进行改进，提供了一种反应操作过程简单，反应收率明显提高的制备方法。
[0006]本专利技术采用的技术方案如下：一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法，所述四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体具有通式(I)所示的结构通式，
[0007][0008]其中，
[0009]R是一个仲氨基，所述仲氨基选自氮甲基乙醇胺基、二乙胺基、哌啶基、哌啶基二甲胺基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮乙基哌嗪基、N
‑
苯基哌嗪基、N,N,N
‑
三甲基乙二胺基、六氢吡啶基和4
‑
哌啶基吗啉基中的一种；
[0010]X选自C、N、O和S中的一种。
[0011]制备方法包括如下步骤：
[0012]1)将化合物a加入到反应容器中，加入反应溶剂溶解后，控制温度在5
‑
45℃下加入3
‑
碘
‑4‑
甲基苯胺；所述化合物a具有通式(II)所示的结构通式；
[0013][0014]优选的，所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种。
[0015]优选的，按摩尔比，化合物a:3
‑
碘
‑4‑
甲基苯胺＝1:1
‑
1.5。
[0016]2)将步骤1)所得反应体系抽真空，充入氮气保护，控制温度在15
‑
25℃下，缓慢滴加催化剂，滴加完毕，将反应体系升温至80
‑
110℃，反应3
‑
4h，得反应混合物；
[0017]优选的，所述催化剂选自三甲基铝、三甲基铝、2,2,5
‑
三甲基己烷或三甲基氯硅烷。
[0018]更优选的，所述催化剂是三甲基铝。
[0019]优选的，将反应体系升温至100℃。
[0020]3)于步骤2)所得反应混合物中，加入萃取体系进行萃取，分离取有机相，干燥蒸干或浓缩结晶，得四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体。
[0021]优选的，所述萃取体系由水和有机溶剂组成。
[0022]优选的，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正丁醇、异丙醇、四氢呋喃或石油醚。
[0023]优选的，按体积比，水:有机溶剂＝1:0.5
‑
3。
[0024]更优选的，按体积比，水:有机溶剂＝1:1。
[0025]本专利技术的反应路线如下：
[0026][0027]本专利技术的有益效果是：
[0028]1、本专利技术，极大地缩短了反应时间，专利CN104250253A和CN102295635A要得到N
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(3
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碘
‑4‑
甲基苯基)
‑5‑
(4
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甲基哌嗪
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法，其特征在于，所述四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体具有通式(I)所示的结构通式，其中，R是一个仲氨基，所述仲氨基选自氮甲基乙醇胺基、二乙胺基、哌啶基、哌啶基二甲胺基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮乙基哌嗪基、N
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苯基哌嗪基、N,N,N
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三甲基乙二胺基、六氢吡啶基和4
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哌啶基吗啉基中的一种；X选自C、N、O和S中的一种；制备方法包括如下步骤：1)将化合物a加入到反应容器中，加入反应溶剂溶解后，控制温度在5
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45℃下加入3
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碘
‑4‑
甲基苯胺；所述化合物a具有通式(II)所示的结构通式；2)将步骤1)所得反应体系抽真空，充入氮气保护，控制温度在15
‑
25℃下，缓慢滴加催化剂，滴加完毕，将反应体系升温至80
‑
110℃，反应3
‑
4h，得反应混合物；3)于步骤2)所得反应混合物中，加入萃取体系进行萃取，分离取有机相，洗涤，干燥蒸干或...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈烨，刘举，丁实，胡思雨，史建涛，魏浩，张亚东，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：