预防和治疗2019新型冠状病毒(2019-nCoV)感染引起的严重急性呼吸道感染疾病的RNAi药物组合物及方法技术

提供了开发有效预防和治疗冠状病毒(2019

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防和治疗2019新型冠状病毒(2019
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nCoV)感染引起的严重急性呼吸道感染疾病的RNAi药物组合物及方法
[0001]本申请要求申请日为2020年1月23日，申请号为US62/965,063的美国专利技术专利的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
[0002]专利技术所属领域
[0003]本专利技术涉及一种能够治疗新型冠状病毒2019
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nCoV感染的治疗制剂。具体的，所述siRNA分子靶向肺炎病毒(2019
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nCoV)的保守基因序列或单链病毒RNA，以及一种包含化学修饰siRNA寡核苷酸的药学制剂，制剂还可选择性地包含其他成分：表面活性剂溶液、5％葡萄糖水溶液(D5W)、其它适合呼吸道的溶液；组氨酸
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赖氨酸共聚物(HKP)，或精胺脂质体偶联物(SLiC)，或肺组织靶向的官能团如肽、核苷酸、小分子或抗体。制备和使用siRNA分子和药物组合物的方法，包括siRNA/纳米颗粒载体制剂、制剂制备方法、特定的给药途径和治疗方案。
[0004]专利技术背景
[0005]2019
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nCoV病毒性疾病：生物学和病理学
[0006]对2019
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nCoV遗传信息编码的最新研究证实，与SARS和MERS一样，蝙蝠也可能是2019
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nCoV冠状病毒的起源(季伟，王伟，赵晓芳，宰俊杰，李星光。新发现的冠状病毒2019
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nCoV的刺突糖蛋白内的同源重组可能会促进从蛇到人类的跨物种传播。医学病毒学杂志。2020年1月22日)。冠状病毒的基因组和亚基因组一般含有至少6个开放阅读框(ORF)。除了丙型冠状病毒缺乏nsp1外，第一个ORF(ORF1a/b)约占基因组的2/3，编码16个非结构蛋白(nsp1
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16)。ORF1a和ORF1b有一个碱基的移位(ORF1b是通过ORF1a末端的翻译框移位而来)，形成两种重叠多蛋白：pp1a和pp1b，被木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶(PLpro)和3C样丝氨酸蛋白酶(3CLpro)裂解，最终形成RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP)、解旋酶(Helicase)以及其它一些参与RNA合成或调节宿主反应的总共16个非结构蛋白(泽布尔J，斯尼基德EJ，革巴伦亚AE.网巢病毒目中的病毒编码蛋白酶和蛋白水解过程。普通病毒学杂志。2000；81(Pt 4)：853
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879。)。基因组的另外1/3则负责编码至少4种结构蛋白：刺突糖蛋白(S)、膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)和核衣壳蛋白(N)。
[0007]2020年1月7日，一株2019
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nCoV从一名患者体内被快速分离出来，并进行基因组测序。一种2019
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nCoV是2B组的乙型冠状病毒(βCoV)，与SARS
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冠状病毒的基因序列相似性至少为70％，已被世卫组织命名为2019
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nCoV(大卫
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S
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回，爱资
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哈尔，塔里克
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A
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马达尼，弗朗辛
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恩图米，理查德
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科克，奥斯曼
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达尔，朱塞佩
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伊普波利托，蒂莫西
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D
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姆丘，轧德
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A
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梅米什，克里斯蒂安
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德罗斯滕，阿利穆丁
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祖姆拉，艾斯卡尔德
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彼得森。序列分析显示2019
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nCoV拥有典型的冠状病毒基因组结构，属于乙型冠状病毒属，该属还包括蝙蝠SARS样(SL)
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ZC45、蝙蝠SL ZXC21和SARS
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CoV等。根据冠状病毒进化树进行分析，2019
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nCoV更接近于蝙蝠SARS样(SL)
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ZC45毒株、蝙蝠SL ZXC21毒株，而与SARS
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CoV的进化关系相对更远(陈宇，刘倩云，郭德银。冠状病毒：基因组结构、复制和发病机制。医学病毒学杂志。2020年1月22日)。
[0008]现有的预防和治疗策略
[0009]目前依然缺乏针对性的、疗效确切的预防或治疗药物，主要的治疗均以姑息治疗为主。重组干扰素和利巴韦林对冠状病毒感染效果有限(西纳特尔J，摩根斯坦B，鲍尔G，钱德拉P，拉贝纳H，杜尔HW。采用人干扰素治疗SARS。柳叶刀。2003；362(9380)：293
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294。)。SARS和MERS大流行后，大量的抗冠状病毒药物立项研发，靶点包括蛋白酶、聚合酶、甲基转移酶、病毒入侵蛋白等，但这些都未能在临床研究中展现出足够的疗效(戴尔J，格罗斯R，金德拉楚克J，约翰逊射频，奥林格G，亨斯莱勒，弗里曼MB，贾林PB。中东呼吸系统综合征和严重急性呼吸系统综合征：当前新治疗方法和潜在的治疗新靶标。药物。2017年2月；77(18)：1935
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1966；贾斯伯
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F
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陈，Kwok
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Hung陈，理查德
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考，开尔文
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屠，郑伯健，克拉拉
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李，帕特里克
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李，戴军，佛罗伦萨
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默克，陈洪林，弗雷德里克
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G
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海登，袁国勇。新型中东呼吸道综合征冠状病毒的广谱抗病毒药物。感染杂志。2013；67(6)：606
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616；刘强，袁宏，冯叶，詹秋阳。呼吸道病毒感染的抗病毒药物：问题和展望。呼吸重症监护医学研讨会。2016；37(4)：640
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646。)。
[0010]迄今为止，已经提出了从康复期患者那里获得的血浆和抗体疗法作为主要疗法(迈尔
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詹金斯，坎普，贝莉，卡斯，鲁尼，阮范丹，贝克CR；静止等离子体研究组。恢复期血浆和高免疫免疫球蛋白治疗病毒病因学严重急性呼吸道感染的有效性：系统综述和探索性荟萃分析。感染性疾病杂志。2015；211(1)：80
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90。)。然而，目前与2019
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nCoV感染有关的临床信息非常有限，特别是缺少人群范围、病毒动物来源、潜伏期、流行曲线、病毒动力学、传播路线、发病机制、解剖证据、重症病例对抗病毒药物的反应等信息未来，为了更有效地实现全球合作，需要更重要和更具目标性的投资，综合所有地理区域的经验(苏姆拉
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A、达尔
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O、科克
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含至少两种靶向新冠肺炎(2019
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nCoV)基因保守区域的siRNA分子的药物组合物，所述组合物包含一种药学上可接受的载体，所述载体包括聚合物类纳米颗粒和/或脂质体类纳米颗粒载体。2.权利要求1所述的组合物，其siRNA分子为抑制非结构蛋白(NS)RdRp、复制酶或解旋酶等病毒基因表达的分子。3.权利要求1所述的组合物，其siRNA序列靶向病毒刺突糖蛋白(S)基因表达。4.权利要求1所述的组合物，其siRNA序列靶向2019
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nCoV除了病毒刺突糖蛋白(S)以外的其它基因表达。5.上述权利要求中任意一条所述的组合物，其siRNA分子包含19
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25个碱基对长度的寡核苷酸。6.上述权利要求中任意一条所述的组合物，其siRNA分子靶向NS基因的正义链序列。7.权利要求1所述的组合物，其siRNA分子靶向2019
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nCoV刺突糖蛋白(S)基因的至少一条正义链序列。8.权利要求1所述的组合物，其siRNA分子靶向2019
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nCoV刺突糖蛋白(S)基因之外其他基因的正义链序列。9.权利要求1所述的组合物，每条siRNA分子的正义链选自SEQ ID NO:1
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101中的siRNA。10.权利要求1所述的组合物，每条siRNA分子的正义链选自表E中的siRNA。11.权利要求10所述的组合物，其中两条siRNA分子选自如下的组合：CoV3和Cov18CoV3和Co...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐盛高，陈学平，陆阳，维拉，
申请(专利权)人：圣诺制药公司，
类型：发明
国别省市：