抗病毒化合物制造技术

本公开描述了用于治疗包括登革热在内的病毒感染的4'

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年2月18日提交的且标题为“ANTIVIRAL COMPOUNDS”的美国临时专利申请号62/978,199的优先权权益，该专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，该序列表以ASCII格式以电子方式提交并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2021年2月17日，名称为1225
‑
WO
‑
PCT_SL.txt，并且大小为800字节。

技术介绍

[0005]包含黄病毒科(Flaviviridae)的病毒包含至少三个可区分的属，这些属包括瘟病毒属(pestivirus)、黄病毒属(flavivirus)和肝炎病毒属(hepacivirus)(Calisher等人，J.Gen.Virol.,1993,70,37
‑
43)。虽然瘟病毒属会引起许多经济上重要的动物疾病，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和绵羊边界病(BDV)，但它们在人类疾病中的重要性尚未充分表征(Moennig,V.等人，Adv.Vir.Res.1992,48,53
‑
98)。黄病毒属是引起重要人类疾病诸如登革热和黄热病的原因，而肝炎病毒属会导致人类感染丙型肝炎病毒。由黄病毒科引起的其他重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒和寨卡病毒。总之，黄病毒科的感染在全世界造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要开发针对黄病毒科病毒感染的有效治疗。
[0006]肺病毒科(Pneumoviridae)病毒是一种负义单链RNA病毒，是引起许多流行的人类和动物疾病的原因。肺病毒科病毒包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)和人偏肺病毒。几乎所有的儿童都会在两岁之前感染HRSV。HRSV是婴儿期和儿童期下呼吸道感染的主要原因，其中0.5％至2％的感染者需要住院治疗。
[0007]目前没有预防HRSV感染的疫苗。单克隆抗体帕利珠单抗(palivizumab)可用于免疫预防，但其使用仅限于高危婴儿，例如早产儿或者患有先天性心脏病或肺病的婴儿，而且一般使用的费用往往过高。另外，核苷类似物利巴韦林已被批准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂，但功效有限。因此，需要抗肺病毒科治疗剂。
[0008]可用于治疗病毒感染的吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶化合物的示例在U.S.2012/0009147 A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921 A1(Cho等人)、WO 2008/089105 A2(Babu等人)、WO 2008/141079 A1(Babu等人)、WO 2009/132135 A1(Butler等人)、WO 2010/002877 A2(Francom)、WO 2011/035231 A1(Cho等人)、WO 2011/035250 A1(Butler等人)、WO 2011/150288 A1(Cho等人)、WO 2012/012465(Cho等人)、WO 2012/012776 A1(Mackman等人)、WO 2012/037038(Clarke等人)、WO 2012/087596 A1(Delaney等人)和WO 2012/142075 A1(Girijavallabhan等人)中描述。
[0009]因此，需要有效且具有可接受的毒性特征的用于治疗肺病毒科病毒感染(诸如HRSV感染)、黄病毒科感染(包括登革热)和EBOV感染的组合物和方法。本公开解决了这些和
其他需要。

技术实现思路

[0010]在一个实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中：
[0013]碱基为
[0014][0015]R1和R2各自独立地为H或
‑
C(O)R
1A
，其中R
1A
为C1‑6烷基；
[0016]R3为
‑
N(H)R
3A
；
[0017]R
3A
为H、
‑
CH2OP(O)(OH)2或
‑
C(O)R
3D
，其中
[0018]R
3D
为任选被C3‑6环烷基取代的C6‑
12
芳基或C1‑6烷基；
[0019]R
4A
为O；
[0020]R
4B
和R
4C
各自独立地为：
[0021](A)
‑
OH；
[0022](B)
–
OR
4B1
，其中R
4B1
为C6‑
12
芳基；
[0023](C)其中
[0024]下标m为0、1、2、3、4或5；并且
[0025]每个R
4D
独立地为C1‑6烷基；
[0026](D)其中
[0027]R
4E1
和R
4E2
各自独立地为H或C1‑6烷基；
[0028]R
4F1
和R
4F2
一起为氧代基；
[0029]R
4G
为任选被1至3个R
4G1
取代的C1‑8烷基、C3‑8环烷基、或任选被1至3个R
4G3
取代的具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环基；
[0030]每个R
4G1
独立地为
‑
OH、C1‑6烷氧基、
‑
(CH2OCH2)1‑5‑
CH3、C1‑3卤代烷基、或任选被1至3个R
4G9
取代的C3‑8环烷基；
[0031]每个R
4G3
和R
4G9
独立地为C1‑6烷基；或
[0032](E)
‑
(OP(O)(OH))1‑2‑
OH；并且
[0033]R
5A
和R
5B
各自独立地为被
‑
OP(O)(OH)2取代的C1‑6烷基。
[0034]在另一个实施方案中，本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为：
[0035][0036]在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物制剂，该药物制剂包含药学有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0037]在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗对其有需要的人的肺病毒科病毒感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
[0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：碱基为R1和R2各自独立地为H或
‑
C(O)R
1A
，其中R
1A
为C1‑6烷基；R3为
‑
N(H)R
3A
；R
3A
为H、
‑
CH2OP(O)(OH)2或
‑
C(O)R
3D
，其中R
3D
为任选被C3‑6环烷基取代的C6‑
12
芳基或C1‑6烷基；R
4A
为O；R
4B
和R
4C
各自独立地为：(A)
‑
OH；(B)
–
OR
4B1
，其中R
4B1
为C6‑
12
芳基；(C)其中下标m为0、1、2、3、4或5；并且每个R
4D
独立地为C1‑6烷基；(D)其中R
4E1
和R
4E2
各自独立地为H或C1‑6烷基；R
4F1
和R
4F2
一起为氧代基；R
4G
为任选被1至3个R
4G1
取代的C1‑8烷基、C3‑8环烷基、或任选被1至3个R
4G3
取代的具有1至
3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环基；每个R
4G1
独立地为
‑
OH、C1‑6烷氧基、
‑
(CH2OCH2)1‑5‑
CH3、C1‑3卤代烷基、或任选被1至3个R
4G9
取代的C3‑8环烷基；每个R
4G3
和R
4G9
独立地为C1‑6烷基；或(E)
‑
(OP(O)(OH))1‑2‑
OH；并且R
5A
和R
5B
各自独立地为被
‑
OP(O)(OH)2取代的C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为H。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为
‑
C(O)R
1A
；并且R
1A
为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。4.根据权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为
‑
C(O)R
1A
；并且R
1A
为甲基、乙基或异丙基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：其中R3为
‑
N(H)R
3A
；R
3A
为H或
‑
C(O)R
3D
；并且R
3D
为苯基或任选被C3‑6环烷基取代的C1‑3烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
–
NH2。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4B
和R
4C
各自独立地为：(A)
‑
OH；(B)
–
OR
4B1
，其中R
4B1
为萘基；(C)其中下标m为0或1；并且R
4D
为C1‑6烷基；
(D)其中R
4E1
为C1‑3烷基；R
4E2
为H；R
4F1
和R
4F2
一起为氧代基；R
4G
为任选被1个R
4G1
取代的C1‑8烷基、C4‑6环烷基、或任选被1个R
4G3
取代的具有1个选自N和O的杂原子的4至6元杂环基；每个R
4G1
独立地为
‑
OH、C1‑4烷氧基、
‑
(CH2OCH2)1‑2‑
CH3、C1‑3卤代烷基、或任选被1个R
4G9
取代的C3‑6环烷基；每个R
4G3
和R
4G9
独立地为C1‑3烷基；或(E)
‑
(OP(O)(OH))1‑2‑
OH。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4B
为：(B)
–
OR
4B1
，其中R
4B1
为萘基；或(C)其中下标m为0或1；并且R
4D
为叔丁基；或(E)
‑
(OP(O)(OH))1‑2‑
OH。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4C
为：(A)
‑
OH；或(D)其中R
4E1
为甲基；R
4E2
为H；R
4F1
和R
4F2
一起为氧代基；并且R
4G
为各自任选被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、CF3、Me(CH2OCH2)2‑
、环丙基或1
‑
甲基环丙基取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己烷、2,2
‑
二甲基
‑
丁基、3,3
‑
二甲基
‑
丁基、2
‑
乙基
‑
丁基或2
‑
正丙基
‑
戊基，环丁基、环戊基或环己基，
各自任选被甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
5A
和R
5B
各自为
‑
CH2OP(O)(OH)2。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ib)：其中R
3A
为H；并且R
5A
为
‑
CH2OP(O)(OH)2。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ic)：其中R
3A
为H；并且R
5B
为
‑
CH2OP(O)(OH)2。13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Id)：
14.根据权利要求1至9和13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ie)：(Ie)：15.根据权利要求1至9和13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(If)：16.根据权利要求1至9和13至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ig)：17.根据权利要求1至9、13和14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有
式(Ih)：18.根据权利要求1至9和13至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ij)：19.根据权利要求1至9、13和14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ik)：20.根据权利要求1至9、13至16和19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Im)：
21.根据权利要求1至13和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4C
为：22.根据权利要求1至13和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4C
为：23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4G
为各自任选被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、CF3、Me(CH2OCH2)2‑
、环丙基或1
‑
甲基环丙基取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己烷、2,2
‑
二甲基
‑
丁基、3,3
‑
二甲基
‑
丁基、2
‑
乙基
‑
丁基或2
‑
正丙基
‑
戊基，环丁基、环戊基或环己基，各自任选被甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4G
为任选被Me(CH2OCH2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：DH拜恩，GF秦，MO克拉克，B戈亚尔，P詹萨，RL麦克曼，MR米什，DS西格尔，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：