抗病毒化合物制造技术

技术编号：35161094 阅读：13 留言：0更新日期：2022-10-12 17:20

本公开提供了用于治疗多种疾病，诸如呼吸道合胞病毒(RSV)、HRV、hMPV、埃博拉、寨卡、西尼罗、登革热和HCV的化合物。登革热和HCV的化合物。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年2月18日提交的且标题为“ANTIVIRAL COMPOUNDS”的美国临时专利申请62/978,192的优先权权益，该专利申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术介绍

[0003]肺病毒科(Pneumoviridae)病毒是造成许多人类和动物流行疾病的负义、单链RNA病毒。肺病毒科病毒家族包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)和人偏肺病毒。几乎所有儿童到他们两岁时都将有HRSV感染。HRSV是婴儿期和儿童期下呼吸道感染的主要原因，其中0.5％至2％的感染者需要住院。
[0004]当前没有预防HRSV感染的疫苗可用。单克隆抗体帕利珠单抗(palivizumab)可用于免疫预防，但其使用仅限于高危婴儿，例如早产儿或者患有先天性心脏病或肺病的婴儿，而且一般使用的费用往往过高。另外，核苷类似物利巴韦林(ribavirin)已被批准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂，但功效有限。因此，需要抗肺病毒科治疗剂。
[0005]可用于治疗病毒感染的吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶化合物的示例在U.S.2012/0009147 A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921 A1(Cho等人)、WO 2008/089105 A2(Babu等人)、WO 2008/141079 A1(Babu等人)、WO 2009/132135 A1(Butler等人)、WO 2010/002877 A2(Francom)、WO 2011/035231 A1

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(Ia)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地为H或
‑
C(O)R
1A
，其中R
1A
为C1‑6烷基，其中R1和R2中的至少一者为H；或者R1和R2结合形成
–
C(O)
‑
或
–
C(R
2A
)(R
2B
)
‑
，其中每个R
2A
和R
2B
独立地为H、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R3为
‑
N(H)(R
3A
)；R
3A
为H或
‑
C(O)R
3A1
，其中R
3A1
为任选地被
–
NH2取代的C1‑
18
烷基；R
4A
为O或S；并且R
4B
和R
4C
各自独立地为：(A)
‑
OH；(B)
–
OR
4B1
，其中R
4B1
为任选地被1至3个R
4B2
基团取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、C6‑
12
芳基或具有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中每个R
4B2
基团独立地为C1‑6烷氧基、
‑
S
‑
R
4B3
或
‑
S(O)2‑
R
4B3
，并且每个R
4B3
基团独立地为C1‑6烷基；(C)其中下标m为0、1、2、3、4或5；并且每个R
4D
独立地为任选地被1至3个R
4D1
基团取代的C1‑6烷基、任选地被1至3个R
4D2
基团取代的C1‑3烷氧基、
–
C(O)OR
4D3
或
‑
C(O)N(R
4D3
)2，其中每个R
4D1
基团独立地为
‑
NH2或
‑
C(O)OR
4D3
，每个R
4D2
独立地为C1‑3烷氧基，并且每个R
4D3
独立地为C1‑3烷基；(D)其中X1和X2各自独立地为
‑
O
‑
或
‑
N(R
4H
)
‑
；R
4E1
和R
4E2
各自独立地为H、任选地被1至3个R
4E3
基团取代的C1‑6烷基，或C3‑6环烷基，其中
每个R
4E3
基团独立地为
–
C(O)OR
4E4
、
‑
NH2、
–
NHC(O)R
4E4
、
–
NHC(O)O
‑
C1‑6亚烷基
‑
C6‑
12
芳基、C3‑6环烷基或C6‑
12
芳基，并且每个R
4E4
基团独立地为C1‑6烷基；或者R
4E1
和R
4E2
与它们所附接的原子结合形成C3‑6环烷基；R
4F1
和R
4F2
各自为H或一起为氧代基；R
4G
为任选地被1至3个R
4G1
取代的C1‑6烷基、C7‑
18
烷基、任选地被1至3个R
4G2
取代的C3‑8环烷基、任选地被1至3个R
4G3
取代的具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环基、
‑
C(O)R
4G4
、
‑
C(O)OR
4G5
，或每个R
4G1
独立地为
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑3烷氧基、
‑
(CH2OCH2)1‑5‑
CH3、C1‑3卤代烷基、
‑
N(R
4G8
)2、
‑
C(O)N(R
4G8
)2、任选地被1至3个R
4G9
取代的C3‑8环烷基、任选地被1至3个R
4G10
取代的具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环基，或C6‑
12
芳基；每个R
4G2
独立地为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、
‑
NH2或C6‑
12
芳基；每个R
4G3
独立地为C1‑6烷基、卤素、C1‑3卤代烷基、氧代基、
‑
C(O)R
4G5
或
‑
C(O)OR
4G5
；每个R
4G4
独立地为C1‑6烷基、C7‑
18
烷基或C3‑8环烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被OH、NH2或
‑
NHC(O)OR
4G5
取代，并且其中所述环烷基任选地被C1‑6烷基取代；每个R
4G5
独立地为C1‑6烷基；R
4G6
和R
4G7
各自独立地为H或
–
OR
4G11
，其中R
4G6
和R
4G7
中的至少一者为
–
OR
4G11
；每个R
4G8
独立地为H或C1‑6烷基；每个R
4G9
独立地为C1‑6烷基、卤素、C1‑3卤代烷基或
‑
NH2；每个R
4G10
独立地为C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基或氧代基；每个R
4G11
独立地为C
10
‑
18
烷基或苄基；R
4H
为H；或者R
4E1
和R
4H
与它们所附接的原子结合形成具有1至2个选自N、O和S的附加杂原子的5至6元杂环基；并且下标n为0或1；或(E)
‑
(OP(O)(OH))1‑2‑
OH；或(F)其中R
4J1
和R
4J2
各自独立地为H、
–
OR
4J3
或
–
OC(O)R
4J3
，其中R
4J1
和R
4J2
中的至少一者为
–
OR
4J3
或
–
OC(O)R
4J3
，每个R
4J3
独立地为C1‑
18
烷基、C2‑6烯基或苄基，并且至少一个R
4J3
为C
10
‑
18
烷基；另选地，R2和R
4C
与它们所附接的原子结合形成六元环，并且R1为H或
‑
C(O)R
1A
，其中R
1A
为C1‑6烷基，
条件是当所述式(Ia)的化合物具有下式时：并且R
4G
为乙基或2
‑
乙基丁基，那么R1和R2中的一者为
‑
C(O)R
1A
，或者R1和R2结合形成
–
C(O)
‑
或
–
C(R
2A
)(R
2B
)
‑
，条件是所述式(Ia)的化合物不具有以下结构：以及条件是当所述式(Ia)的化合物具有下式时：那么R1和R2中的一者为
‑
C(O)R
1A
，或者R1和R2结合形成
–
C(O)
‑
或
–
C(R
2A
)(R
2B
)
‑
。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H或
‑
C(O)R
1A
，其中R
1A
为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中R1和R2中的至少一者为H；或者R1和R2结合形成
–
C(O)
‑
、
‑
C(Me)2‑
或
–
CH(OEt)
‑
。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H或
‑
C(O)R
1A
，其中R
1A
为乙基、异丙基或叔丁基，其中R1和R2中的至少一者为H；或者R1和R2结合形成
–
C(O)
‑
、
‑
C(Me)2‑
或
–
CH(OEt)
‑
。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为NH2。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4A
为O。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H或
‑
C(O)R
1A
，其中R
1A
为乙基、异丙基或叔丁基，其中R1和R2中的至少一者为H；或者R1和R2结合形成
–
C(O)
‑
、
‑
C(Me)2‑
或
–
CH(OEt)
‑
；R3为NH2；并且R
4A
为O。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4B
和R
4C
各自独立地为：(C)其中下标m为0、1、2、3、4或5；并且每个R
4D
独立地为任选地被1至3个R
4D1
基团取代的C1‑6烷基、任选地被1至3个R
4D2
基团取代的C1‑3烷氧基、
–
C(O)OR
4D3
或
‑
C(O)N(R
4D3
)2，其中每个R
4D1
基团独立地为
‑
NH2或
‑
C(O)OMe，每个R
4D2
为甲氧基，并且每个R
4D3
独立地为甲基或乙基；或(D)其中X1和X2各自独立地为
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；R
4E1
为任选地被1个R
4E3
基团取代的C1‑6烷基，或C3‑6环烷基，其中每个R
4E3
基团独立地为
–
C(O)Me、
–
C(O)O
‑
正丁基、
‑
C(O)O
‑
戊基、
‑
NH2、
–
NHC(O)Me,
–
NHC(O)O
‑
苄基、C3‑6环烷基或苯基；R
4E2
为H；或者R
4E1
和R
4E2
与它们所附接的原子结合形成C3‑6环烷基；R
4F1
和R
4F2
各自为H或一起为氧代基；R
4G
为任选地被1至3个R
4G1
取代的C1‑6烷基、C7‑
18
烷基、任选地被1至3个R
4G2
取代的C3‑8环烷基、任选地被1至3个R
4G3
取代的具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环基、
‑
C(O)R
4G4
、
‑
C(O)OR
4G5
，或每个R
4G1
独立地为
‑
OH、羟甲基、甲氧基、
‑
(CH2OCH2)2‑
CH3、
‑
CF3、
‑
N(Me)2、
‑
C(O)NH2、任选地被1至2个R
4G9
取代的C3‑8环烷基、任选地被1至2个R
4G10
取代的具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环基，或苯基；每个R
4G2
独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧
基、F、Cl、Br、CF3、
‑
NH2或苯基；每个R
4G3
独立地为甲基、乙基、F、Cl、CF3、CH2CF3、氧代基、
‑
C(O)Me或
‑
C(O)O
‑
叔丁基；每个R
4G4
独立地为C1‑6烷基、C7‑
18
烷基或C3‑7环烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被OH、NH2或
‑
NHC(O)O
‑
叔丁基取代，并且其中所述环烷基任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基取代；每个R
4G5
独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；R
4G6
和R
4G7
各自独立地为H或
–

【专利技术属性】
技术研发人员：DH拜恩，GF秦，BK全，MO克拉克，B戈亚尔，HC惠，P詹萨，RL麦克曼，MR米什，DS西格尔，D斯佩兰迪奥，杨海，L张，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：

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