(3S,4R)-哌啶类化合物的制备方法和应用技术

本申请涉及有机化学技术领域，具体涉及一种(3S,4R)

【技术实现步骤摘要】
(3S,4R)
‑
哌啶类化合物的制备方法和应用


[0001]本申请涉及有机化学
，具体涉及一种(3S,4R)
‑
哌啶类化合物的制备方法和应用，特别涉及一种盐酸帕罗西汀的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸帕罗西汀(Paroxetine hydrochloride)是一种选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药，在临床上常用于治疗各类忧郁症，包括伴有焦虑的抑郁症、反应性抑郁、伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍以及强迫症等，其化学名为(3S,4R)
‑3‑
[(1,3
‑
benzodioxol
‑5‑
yloxy)methyl]‑4‑
(4
‑
fluorophenyl)
‑
piperidine hydrochloride hemihydrate，CAS号为78246
‑
49
‑
8，分子式为C
19
H
21
ClFNO3，分子量为365.83。盐酸帕罗西汀的化学结构式如下式。
[0003][0004]盐酸帕罗西汀具有两个手性中心(3S,4R)，属于(3S,4R)
‑
哌啶类化合物。研究如何高效制备(3S,4R)
‑
哌啶类化合物是十分有必要的。目前盐酸帕罗西汀的制备相关报道大多数局限于实验室规模，在实际的生产中，还需要合理设计路线以尽可能节约原料和试剂成本，节省后处理操作工序。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本申请的目的包括提供一种(3S,4R)
‑
哌啶类化合物的制备方法，可高效构建双手性中心(3S,4R)，路线设计合理，操作简便，具有工业化应用前景。
[0006]本申请的第一方面提供一种(3S,4R)
‑
哌啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0007][0008]将化合物Ⅱ进行还原反应，制得化合物Ⅲ；
[0009]将所述化合物Ⅲ进行反应，制得化合物Ⅳ；
[0010]将所述化合物Ⅳ进行构型翻转处理，制得(3S,4R)
‑
哌啶类化合物Ⅰ；
[0011]其中，
[0012]R1为卤素；
[0013]R2为C1‑4烷基；
[0014]A选自保护基。
[0015]在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法具有如下技术特征中的一种或几
种：
[0016](1)所述还原反应的条件包括：在催化剂和第一有机溶剂存在条件下，将所述化合物Ⅱ在0～100℃进行反应；
[0017](2)所述将化合物Ⅲ进行反应，制得化合物Ⅳ的反应条件包括：在第一有机碱和第二有机溶剂存在条件下，将所述化合物Ⅲ和保护剂在10℃～25℃进行反应；
[0018](3)所述构型翻转处理的条件包括：在第二有机碱和第三有机溶剂存在条件下，将所述化合物Ⅳ在
‑
78℃～150℃进行反应。
[0019]在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述化合物Ⅱ与所述催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.15)，所述化合物Ⅱ与所述第一溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/mL；
[0020]所述化合物Ⅲ、所述第一有机碱和所述氨基保护剂的摩尔比为1:(1.5～2.5):(0.5～1.5)；
[0021]所述化合物Ⅳ和所述第二有机碱的摩尔比为1:(1～10)，所述化合物Ⅳ与所述第二溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/mL。
[0022]在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述催化剂选自二氧化铂、钯碳和醋酸钯中的一种或几种；
[0023]所述第一溶剂为醋酸、甲醇和水中的一种或几种；
[0024]所述第一有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺和碳酸钾中的一种或几种；
[0025]所述第二溶剂选自四氢呋喃、水和二氯甲烷中的一种或者几种；
[0026]所述第二有机碱选自叔丁醇钾、二异丙基氨基锂和1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯中的一种或几种；
[0027]所述第三有机溶剂选自四氢呋喃或N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0028]在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述构型翻转处理的条件选自如下任一种：
[0029](1)所述第二有机碱为二异丙基氨基锂，所述第三溶剂为四氢呋喃，所述化合物Ⅳ在
‑
78℃～
‑
20℃反应；
[0030](2)所述第二有机碱选自叔丁醇钾和1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯中的一种或几种；所述第三溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺，所述化合物Ⅳ在100℃～150℃反应。
[0031]在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法还包括如下步骤：
[0032][0033]将所述(3S,4R)
‑
哌啶类化合物Ⅰ进行还原反应，制得(3S,4R)
‑
哌啶类化合物
Ⅰ‑
1。
[0034]在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法还包括如下步骤：
[0035][0036]将所述(3S,4R)
‑
哌啶类化合物
Ⅰ‑
1进行磺酰化反应，制得(3S,4R)
‑
哌啶类化合物
Ⅰ‑
2。
[0037]在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法还包括如下步骤：
[0038][0039]将所述(3S,4R)
‑
哌啶类化合物
Ⅰ‑
2进行取代反应，制得(3S,4R)
‑
哌啶类化合物
Ⅰ‑
3。
[0040]在本申请的一些是方式中，所述的制备方法还包括如下步骤：
[0041][0042]将所述(3S,4R)
‑
哌啶类化合物
Ⅰ‑
3进行反应，制得(3S,4R)
‑
哌啶类化合物
Ⅰ‑
4。
[0043]本申请的第二方面，提供一种(3S,4R)
‑
哌啶类化合物在制备盐酸帕罗西汀中的应用，所述(3S,4R)
‑
哌啶类化合物包括：
[0044][0045]中的一种或几种；
[0046]其中，
[0047]R1为F，
[0048]R1如本申请第一方面所述的制备方法所定义，
[0049]A为叔丁氧羰基。
[0050]本申请的制备方法路线设计合理，可高效构建双手性中心，该制备路线起始原料易得，试剂价格较低，后处理简单，可有效降低生产成本。
[0051]本申请的制备方法制得的(3S,4R)
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(3S,4R)
‑
哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物Ⅱ进行还原反应，制得化合物Ⅲ；将所述化合物Ⅲ进行反应，制得化合物Ⅳ；将所述化合物Ⅳ进行构型翻转处理，制得(3S,4R)
‑
哌啶类化合物Ⅰ；其中，R1为卤素；R2为C1‑4烷基；A选自保护基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具有如下技术特征中的一种或几种：(1)所述还原反应的条件包括：在催化剂和第一有机溶剂存在条件下，将所述化合物Ⅱ在0～100℃进行反应；(2)所述将化合物Ⅲ进行反应，制得化合物Ⅳ的反应条件包括：在第一有机碱和第二有机溶剂存在条件下，将所述化合物Ⅲ和保护剂在10℃～25℃进行反应；(3)所述构型翻转处理的条件包括：在第二有机碱和第三有机溶剂存在条件下，将所述化合物Ⅳ在
‑
78℃～150℃进行反应。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ与所述催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.15)，所述化合物Ⅱ与所述第一溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/mL；所述化合物Ⅲ、所述第一有机碱和所述氨基保护剂的摩尔比为1:(1.5～2.5):(0.5～1.5)；所述化合物Ⅳ和所述第二有机碱的摩尔比为1:(1～10)，所述化合物Ⅳ与所述第二溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/mL。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自二氧化铂、钯碳和醋酸钯中的一种或几种；所述第一溶剂为醋酸、甲醇和水中的一种或几种；所述第一有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺和碳酸钾中的一种或几种；所述第二溶剂选自四氢呋喃、水和二氯甲烷中的一种或者几种；所述第二有机碱选自叔丁醇钾、二异丙基氨基锂和1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯中的一种或几种；所述第三有机溶剂选自四氢呋喃或N,N
‑
二甲基甲酰胺。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述构型翻转处理的条件选自如...

【专利技术属性】
技术研发人员：段震，王艾，唐小伍，杨小平，
申请(专利权)人：上海陶术生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：