一组抗骨质疏松的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一组抗骨质疏松的化合物及其应用。该类化合物能够上调OPG的表达、抑制炎症通路活化、抑制破骨细胞分化或抑制骨吸收、促进成骨细胞分化或促进骨形成；并且具有高口服生物利用度，具有抗骨质疏松活性。具有抗骨质疏松活性。具有抗骨质疏松活性。

【技术实现步骤摘要】
一组抗骨质疏松的化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药生物
，具体而言，涉及一组抗骨质疏松的化合物及其应用。

技术介绍

[0002]世界卫生组织(WHO)将骨质疏松症(Osteoporosis，OP)定义为以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的一种代谢性骨病[doi:10.1038/nrendo.2013.154])。
[0003]骨质疏松症发病率高，常见于中老年人。并且，随着人均寿命的延长和人口老龄化的加速，骨质疏松症已成为一个全球关注的重大公共健康问题。绝经后女性由于衰老和体内激素水平下降，容易发生绝经后骨质疏松(Postmenopausal Osteoporosis，PMO)[doi:10.1038/nrdp.2016.69；doi:10.1056/NEJMcp1513724]。据统计，五十岁以上大约三分之一的女性和五分之一的男性会发生骨折，伴随的疼痛严重影响其生活质量。随着人口老龄化的加速，预计至本世纪中叶，骨质疏松患者人数将接近2亿。
[0004]目前，抗骨质疏松药物主要分为抑制骨吸收药物、促进骨形成药物以及多重作用机制的药物[doi:10.1038/nrd3299；doi:10.1016/j.bone.2011.02.011]。抑制骨吸收药物有双膦酸盐[doi:10.1016/s0889
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857x(05)70194
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0.]、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、RANKL的单克隆抗体(如狄诺塞麦)、硬化蛋白单克隆抗体Romosozumab等[doi:10.1126/science.289.5484.1508；doi:10.1016/j.bone.2011.02.011；doi:10.4158/GL
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2020
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0524SUPPL；doi:10.1056/NEJMoa1607948；doi:10.1056/NEJMoa1708322；doi:10.1080/14712598.2017.1280455]。促骨形成药物，如特立帕肽(甲状旁腺激素)，一般用于高骨折风险的患者，如糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者[doi:10.1126/science.289.5484.1508]。雷奈酸锶被认为具有抑制骨吸收和促进骨形成的特性，可以重新平衡骨转换，有利于骨形成[doi:10.2147/CIA.S141753]。
[0005]虽然目前已上市的治疗骨质疏松症的药物有效，但大多数药物有其局限性和副作用，现有抗骨质疏松药物存在的毒副作用制约了其临床应用[doi:10.7326/M15
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1361]。例如，双膦酸盐类药物长期应用可过度抑制骨转换，影响骨强度造成非典型骨折以及增加患急性心肌梗塞的风险，还具有胃肠道等副作用[doi:https://doi.org/10.1136/bmj.c4444]。雌激素替代疗法治疗骨质疏松症可引起乳腺癌、子宫出血、心血管疾病，现已不作为常规用药。甲状旁腺激素引发高钙血症、肾脏副作用，一般应用于严重骨质疏松症或对其他抗骨质疏松药物不耐受的患者。单克隆抗体药物Denosumab停用时，人体骨骼可能会出现骨密度再次降低的现象，造成骨折的风险大大增加。因此，目前亟需开发新型的安全有效的抗骨质疏松药物。
[0006]OPG
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RANKL
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RANK通路是骨代谢信号调控网络中的重要组成部分，在骨重建和骨质疏松中发挥中重要作用[doi:10.1038/nrdp.2016.69，doi:10.1056/NEJMcp1513724]。核因子
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κB受体活化因子配体(Receptor Activator for Nuclear Factor
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κB Ligand，RANKL)
和骨保护素(osteoprotegerin，OPG)是由成骨细胞分泌的介导破骨细胞生长、分化和发挥功能的细胞因子，在骨代谢过程中发挥重要作用[doi:10.1056/NEJMcp1513724；doi:10.1517/14728222.2010.511179；doi:10.1007/s11154
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014
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9308
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6；doi:10.1517/14728222.2010.511179]。RANK是RANKL的受体，存在于破骨细胞等的细胞膜上。当RANKL与RANK结合时，破骨细胞的分化被激活，诱导破骨细胞前体细胞形成成熟的破骨细胞，导致破骨细胞分化增强[doi:10.1073/pnas.95.7.3597]。OPG是RANKL的可溶性诱饵受体，它能阻止RANKL与RANK结合，从而抑制破骨细胞的分化[doi:10.1016/s0092
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8674(00)80209
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3]。此外，RANKL结合RANK可以激活炎症通路(如核受体NF
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κB(nuclear factor
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κB)、p38丝裂原素激活的蛋白激酶(p38 mitogen
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activated protein kinase)、PI3K/AKT途径)，促进破骨细胞分化。[DOI:10.1016/j.phrs.2015.05.006；DOI:10.1002/jbmr.4215；doi:10.1074/jbc.M410480200]。因此利用小分子上调骨组织中OPG的表达来调节OPG和RANKL之间的平衡、抑制炎症通路是开发治疗骨质疏松药物研发的重要策略。申请人的在先专利ZL201910090949.8中，已经就调节该通路的小分子化合物对于骨质疏松的治疗效果进行了一定的讨论，但是，寻找成药性更好，给药方式更便捷的药物/前药分子，以进一步开发更适合于骨质疏松症以及慢性炎症性疾病的治疗和防控的药物，依然是函待解决的重要问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及一组具有如下功能的化合物，
[0008](1)上调OPG的表达；
[0009](2)抑制炎症通路活化；
[0010](3)抑制破骨细胞分化、促进成骨细胞分化；
[0011](4)治疗骨质疏松；
[0012]所述的化合物具有如下通式(1)所示结构
[0013][0014]其中，
[0015]R1为氢原子、甲基、硝基或者卤素；
[0016]A1为O、S、NH、NMe；
[0017]A2为CH或者N；
[0018]X为NH、NMe或者O；
[0019]M为0
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4个碳的直链烷烃，或者其中一个碳被O取代的直链烷烃；
[0020]R2为烷基取代的吡啶或者苯基，烷基是指C1‑
C6烷基；
[0021]并且，
[0022]当R1为氯原子，A1为氧原子，A2为CH，X为NH，M为0同时出现时，则R2不能为取代的吡啶。
[0023]其中，...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一组具有如下功能的化合物，(1)上调OPG的表达；(2)抑制炎症通路活化；(3)抑制破骨细胞分化、促进成骨细胞分化；(4)治疗骨质疏松；所述的化合物具有如下通式(1)所示结构其中，R1为氢原子、甲基、硝基或者卤素；A1为O、S、NH、NMe；A2为CH或者N；X为NH、NMe或者O；M为0
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4个碳的直链烷烃，或者其中一个碳被O取代的直链烷烃；R2为烷基取代的吡啶或者苯基，烷基是指C1‑
C6烷基；并且，当R1为氯原子，A1为氧原子，A2为CH，X为NH，M为0同时出现时，则R2不能为取代的吡啶。2.根据其权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，卤素是指：氟、氯、溴、碘；C1‑
C6烷基是指：包含1
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6个碳原子的直链和支链的饱和烃基，如甲基、乙基、异丙基、正丁基、戊基或己基；也包括环烷基，即环状C3‑
C6烃基...

【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，许艳妮，刘超，韩小婉，李依宁，盛任，彭宗根，王晨吟，陈明华，张晶，姜新海，王伟志，雷丽娟，韩江雪，李妍，李顺旺，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：