一种治疗银屑病的药物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种治疗银屑病的药物及其制备方法。本发明专利技术所述治疗银屑病的药物为天然产物苯丙烯酸类化合物的衍生物，具有式I所示的结构。本发明专利技术化合物具有对于JAK2和TYK2的良好抑制活性，有望发展成为新的银屑病治疗药物。物。物。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗银屑病的药物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种治疗银屑病的药物及其制备方法。

技术介绍

[0002]银屑病(俗称牛皮癣)银屑病是皮肤科常见的一种顽固性慢性炎症性皮肤病，病程长并且容易复发，依据病理状态不同，在临床上分为寻常型、脓疱型、关节病型以及红皮病型，其中常见的为寻常型银屑病。银屑病的发病部位常见于头皮、指甲、手掌和脚底，表现为皮肤表面出现丘疹、红斑、皮损和表皮覆盖白色鳞屑，同时可能会伴随有心血管疾病、肥胖症、高血压、糖尿病、高血脂等并发症。银屑病在组织病理学上的特点是角质细胞过度增殖、真皮层炎症细胞浸润、血管增生扩张、皮肤屏障损伤和角质化过度。银屑病发病率较高，在世界范围内为0.1
‑
3％，其临床治疗难度较大，且容易复发，严重危害患者身心健康，影响患者生活质量。
[0003]银屑病发病机制的研究，一直以来均是皮肤科研究的重点和难点。银屑病的病因较为复杂，其发生发展可能涉及T细胞分化、炎症细胞浸润、角质形成细胞增殖等。此外，银屑病的发病和加重还可能与遗传、感染、代谢障碍、内分泌异常等内在因素以及吸烟、饮酒、外伤、劳累、精神因素等外在因素有关。
[0004]目前学者们已在遗传、免疫等领域对银屑病的发病机制进行了大量深入的研究，但至今还无法完全阐明其发病机制。不过，关于银屑病发病机制的研究进展提高了人们对该疾病机制的认识，并推动了免疫生物学和小分子学科的发展。现阶段，以银屑病分子为靶点的治疗药物已逐渐成熟并进入临床，如肿瘤坏死因子(TNF)
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α抑制剂、白细胞介素(IL)
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17拮抗剂、IL
‑
23拮抗剂、Janus激酶(JAK)抑制剂、细胞信号转导小分子抑制剂、T细胞靶向治疗药物等针对银屑病特异性靶点的药物制剂在银屑病治疗中均表现出较好的疗效及安全性。其中，JAK－STAT信号通路与炎症和自身免疫性疾病的发病机理有关，包括类风湿关节炎、银屑病和炎症，在银屑病的发病机制过程中，JAK/STAT主要与T细胞的分化、角质形成细胞过度增殖等有关，众多研究表明JAK抑制剂具有明确的银屑病治疗作用。JAK抑制剂目前可分为两代。第一代JAK抑制剂包括托法替尼、巴瑞替尼、鲁索替尼及奥拉替尼等，可抑制多种JAK蛋白的激酶部分，但可能伴有感染、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠穿孔、恶心肿瘤等不良反应；第二代JAK抑制剂能选择性抑制单个JAK蛋白而不影响其它细胞因子，具有显著减少的副作用。目前多数药品还在实验中，常见的第二代JAK抑制剂有非戈替尼、乌帕替尼等。
[0005]在银屑病治疗药物中，天然药物及其衍生物具有来源广泛、作用温和、副作用少、毒性低等优势，因此在药物领域倍受关注。已经应用在银屑病治疗中的天然药物包括维生素D及其衍生物、糖皮质激素、维生素A衍生物、水杨酸、喜树碱、雷公藤内酯等，它们的作用方式主要是通过免疫调节、抑制角质细胞增殖和抗炎，最终达到治疗银屑病的效果；除了已经上述药物外，还有大量天然产物被证实对银屑病有抑制作用，例如绿茶茶多酚、芍药苷、
牛樟芝提取物、芳姜黄酮等。但天然药物存在药效不强，给药方式受限等问题，迫切需要开发更多能够有效治疗银屑病的药物。

技术实现思路

[0006]本专利技术基于天然产物苯丙烯酸类化合物，提供了一种新型的JAK抑制剂，具有对于JAK2和TYK2的抑制活性，可以作为银屑病治疗药物。
[0007]在第一个方面，本专利技术提供一种式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体：
[0008][0009]其中，R1‑
R5各自独立地选自H、羟基、C1‑6烷氧基、
‑
OCOC1‑6烷基，并且R1‑
R5不同时选自H；
[0010]R6选自H、C1‑6烷基；
[0011]R7、R8各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、C1‑6烷基羰基、C1‑4烷氧基羰基；
[0012]L选自C1‑6亚烷基；
[0013]Het选自任选被取代的至少包含一个氮原子的杂环烷基，并且其通过该氮原子与羰基相连。
[0014]本专利技术提供的化合物在下文中称为“本专利技术化合物”。本专利技术化合物包括任何形式的化合物，例如游离形式、盐形式、前药形式、立体异构体形式。
[0015]为了应用在药物中，本专利技术化合物的盐被认为是无毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其它的盐可用于制备依据本专利技术的化合物，或制备它们的药学上可接受的。所述化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐，可用于制备药学上可接受的盐的代表性的酸和碱包括如下：
[0016]酸，包括乙酸、2,2
‑
二氯乙酸、酰化的氨基酸、脂肪酸、褐藻酸、抗坏血酸、L
‑
天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4
‑
乙酰氨基苯甲酸、(+)
‑
樟脑酸、樟脑磺酸、(+)
‑
(1S)
‑
樟脑
‑
10
‑
磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷
‑
1，2
‑
二磺酸、乙烷磺酸、2
‑
羟基
‑
乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D
‑
葡萄糖酸、D
‑
葡萄糖醛酸、L
‑
谷氨酸、α
‑
氧代
‑
戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)
‑
L
‑
乳酸、(
±
)
‑
DL
‑
乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、(
‑
)
‑
L
‑
苹果酸、丙二酸、(
±
)
‑
DL
‑
扁桃酸、甲烷磺酸、萘
‑2‑
磺酸、萘
‑
1，5
‑
二磺酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L
‑
焦谷氨酸、水杨酸、4
‑
氨基
‑
水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹宁酸、(+)
‑
L
‑
酒石酸、硫氰酸、对
‑
甲苯磺酸和十一碳烯酸；和碱，包括氨、L
‑
精氨酸、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2
‑
(二乙基氨基)
‑
乙醇、乙醇胺、乙二胺、N
‑
甲基
‑
葡糖胺、海巴胺、1H
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体：其中，R1‑
R5各自独立地选自H、羟基、C1‑6烷氧基、
‑
OCOC1‑6烷基，并且R1‑
R5不同时选自H；R6选自H、C1‑6烷基；R7、R8各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、C1‑6烷基羰基、C1‑4烷氧基羰基；L选自C1‑6亚烷基；Het选自任选被取代的至少包含一个氮原子的杂环烷基，并且其通过该氮原子与羰基相连。2.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体，其特征在于，R1‑
R5中的至少1个选自羟基、甲氧基；优选的，R1‑
R5中的2个或3个选自羟基、甲氧基。3.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体，其特征在于，R7、R8各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、羟基、氨基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基。4.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体，其特征在于，L选自C1‑4亚烷基；优选的，L选自
‑
CH2‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海龙，毛旭，
申请(专利权)人：黑龙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：