一种色酮-2-甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种色酮

【技术实现步骤摘要】
一种色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途及其制备方法


[0001]本专利技术属于药用化合物
，具体涉及一种色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途及其制备方法。

技术介绍

[0002]糖尿病是严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病之一，它是一种以胰岛素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病，主要可分为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,1型糖尿病)、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,2型糖尿病)、妊娠期糖尿病和其他型糖尿病四种类型。2型糖尿病是所有患者糖尿病的主要类型，占世界糖尿病确诊病例的90～95％。根据最新流行病学数据调查，国际糖尿病联合会(IDF)的数据，2021年，全球有5.366亿(确诊或未确证)糖尿病患者，估计到2045年，这一数字预计将增加到7.832亿。根据《中国2型糖尿病预防指南(2017年版)》，2013年中国18岁以上糖尿病患病率为10.4％，其中18～40岁人群糖尿病患病率为5.4％，60岁以上老年人糖尿病患病率高22.86％。
[0003]2型糖尿病其特征是胰岛素和(或)胰岛素抵抗的缺乏导致高血糖水平。导致胰岛素抵抗和胰岛素缺乏的主要因素包括衰老、遗传缺陷、环境因素和久坐不动的生活方式导致的高热量摄入。如果处理不当，2型糖尿病可导致肾病、神经病变、视网膜病变，并增加心肌梗死的风险。目前批准用于治疗2型糖尿病的口服药物包括一系列双胍类、二肽基肽酶(DPP
‑
4)抑制剂和钠
‑
葡萄糖共转运体(SGLT2)抑制剂。尽管现有药物种类繁多，但是都以控制血糖、延缓相关并发症为主，并不能彻底治愈糖尿病。
[0004]过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferater
‑
activated receptor，PPAR)是一类配体激活的核转录因子，属于核受体超家族成员。PPAR包括PPAR
‑
α、PPAR
‑
β/δ和PPAR
‑
γ三种亚型，其中以PPAR
‑
γ的研究最为深入。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR
‑
γ)调节多种基因的转录，涉及脂质、糖代谢、炎症和细胞增殖。这些功能与2型糖尿病、肥胖和免疫紊乱的发病相关，这使得PPAR
‑
γ成为药物开发的一个有希望的靶标。PPARγ的大部分分子功能，是由其配体分子调控的，包括内源性配体，全激动剂，部分激动剂，拮抗剂，反向激动剂和磷酸化抑制剂。
[0005]噻唑烷二酮(TZDs)是PPARγ配体，临床上用于2型糖尿病治疗的噻唑烷二酮(TZD)，如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)作为PPARγ全激动剂，诱导PPARγ强反式激活，减少肝脏的葡萄糖的输出，增加外周的摄取，增强内源性胰岛素的有效性，减少维持一定血糖水平所需的外源性胰岛素的量，进而提高糖尿病患者胰岛素的敏感性，发挥抗高血糖活性。第一个噻唑烷二酮，曲格列酮，在1997年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，但在2000年由于肝毒性问题被撤出市场。1999年，GSK公司罗格列酮、武田公司的吡格列酮先后经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。这类药物临床上不但能降低血糖、改善胰岛素抵抗，而且能降低甘油三酯(TG)，提高高密度脂蛋白(HDL)的水平。但不幸的是，相当数量的病人由于服用这类药出现充血性心
衰、肝转氨酶升高，液体潴留、体重增加、骨质疏松等和膀胱癌等不良反应。使这类具有非常强的抗糖尿病药物，由于安全性问题而受到限制。
[0006]研究表明TZDs发挥胰岛素增敏作用并不需要完全激动PPARγ，相反对PPARγ激动能力较弱的PPARγ部分激动剂在保留胰岛素增敏，发挥治疗作用的同时，具有更好的安全性，显示出良好的应用前景。因此，保留PPARγ激动剂良好的降糖作用，同时避免其不良副作用是开发新型和更安全的PPARγ抗糖尿病化合物的新的方向。

技术实现思路

[0007]针对上述问题，本专利技术提供一种用于制备降血糖药物的色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，该化合物具有较好的降糖作用，同时能够避免不良副作用，有望代替现有技术中PPARγ全激动剂，提高用药安全性。
[0008]为了解决以上技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]本专利技术提供一种色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途。
[0010]进一步，所述的色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物为以下任意一种：
[0011]7‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
N
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
4H
‑
色烯
‑2‑
甲酰胺，结构式为：
[0012]6‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
N
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
4H
‑
色烯
‑2‑
甲酰胺，结构式为：
[0013]6‑
氟
‑4‑
氧代
‑
N
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
4H
‑
色烯
‑2‑
甲酰胺，结构式为：
[0014]6‑
溴
‑4‑
氧代
‑
N
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
4H
‑
色烯
‑2‑
甲酰胺，结构式为：
[0015]本专利技术还提供一种用于上述用途的色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0016]S1：将4/5
‑
甲氧基/氟/溴
‑2‑
羟基苯乙酮、草酸二乙酯、乙醇钠溶液混合，在氮气保护下回流，反应结束后，蒸干溶剂，得到的固体物，然后经二氯甲烷萃取、冰乙酸洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩，得第一产物；
[0017]S2：将第一产物与加入冰乙酸、浓硫酸混合，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，4℃冰箱静置一夜；取出抽滤后，烘箱放置一夜，取出抽滤，得到第二产物；
[0018]S3：第二产物中加入冰乙酸、盐酸混合液，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，4℃冰箱静置一夜；取出抽滤后，真空干燥箱放置一夜，得到色酮
‑2‑
甲酸产品；
[0019]S4：将色酮
‑2‑
甲酸产品、1
‑
羟基苯并三唑、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途。2.根据权利要求1所述的色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途，其特征在于，所述色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物为以下任意一种：7
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
N
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
4H
‑
色烯
‑2‑
甲酰胺，结构式为：6
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
N
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
4H
‑
色烯
‑2‑
甲酰胺，结构式为：6
‑
氟
‑4‑
氧代
‑
N
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
4H
‑
色烯
‑2‑
甲酰胺，结构式为：6
‑
溴
‑4‑
氧代
‑
N
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
4H
‑
色烯
‑2‑
甲酰胺，结构式为：3.一种用于如权利要求1或2所述用途的色酮
‑2‑
甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将4/5
‑
甲氧基/氟/溴
‑2‑
羟基苯乙酮、草酸二乙酯、乙醇钠溶液混合，回流，反应结束后，蒸干溶剂，得到的固体物，然后经萃取、洗涤、干燥、抽滤、浓缩，得第一产物；S2：将第一...

【专利技术属性】
技术研发人员：申利群，邢舟，鲁家豪，邱颖棋，吴爱群，
申请(专利权)人：广西民族大学，
类型：发明
国别省市：