杂环吡嗪衍生物与其在制备SHP2抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及杂环吡嗪衍生物与其在制备SHP2抑制剂中的应用，化学结构如式I所示：其中，X1选自不存在或S；X2选自不存在、哌嗪环、仲胺基、叔胺基、羰基、亚甲基、

【技术实现步骤摘要】
杂环吡嗪衍生物与其在制备SHP2抑制剂中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及杂环吡嗪衍生物与其在制备SHP2抑制剂中的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]早期SHP2抑制剂的研究主要是针对其原位位点，但研究所得活性化合物极性较大、透膜性不佳、生物利用度较差，大大限制了以该类化合物作为先导化合物进行药物开发的可能性。诺华研究人员于2016年发现并报道了具有全新作用机制的变构抑制剂SHP099，开启了靶向SHP2抗肿瘤药物研发的新时代，之后通过对SHP099进行结构改造，得到了很多高活性临床药物。与此同时，更多研究机构和医药企业的科学家们也陆续发现了SHP2结构上更多变构位点，并陆续报道了一些靶向化合物。据专利技术人研究了解，目前针对SHP2的变构抑制剂尚无上市药物，且研发走向不明确，需要提供一系列具有新母核结构的SHP2变构抑制剂。

技术实现思路

[0004]为解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供杂环吡嗪衍生物与其在制备SHP2抑制剂中的应用，本专利技术提供的杂环吡嗪衍生物对SHP2具有明显的亲和力且能够显著抑制SHP2酶活性，且部分实施例比SHP099表现出更好的抗肿瘤活性。
[0005]为实现上述目的，本专利技术的技术方案为:
[0006]一方面，一种杂环吡嗪衍生物，化学结构如式I所示：
>[0007][0008]其中，X1选自不存在或S；X2选自不存在、哌嗪环、仲胺基、叔胺基、羰基、亚甲基、
‑
NR2(CH2)
n
‑
，n为0～4的自然数，R2为氢或C
1～6
烃基；当X2为哌嗪环时，哌嗪两个N原子分别与吡嗪环和L相连；L选自不存在、亚甲基、羰基、酰胺基、
‑
(C＝NH)
‑
；X3为N或C；包含X3的环为四元至七元芳环、芳杂环、碳环或碳杂环中的任意一种且环上任意位置均可与L连接，杂原子选自O、N、S，并可位于环的任意位置；R1可在环上任意位置取代，可选自C1‑4烷基取代或未取代氨基、羟基或C1‑4烷基取代的烷氧基、卤素、氰基、酯基、羰基、氧代、C1‑4烷基、C3‑7元杂环基、酰胺基、脲基、胍基。
[0009]其中，所述叔胺基为
‑
NR3‑
，R3的选取范围与上述R2的范围相同。
[0010]当X1不存在时，苯环与吡嗪环通过碳
‑
碳单键直接连接。
[0011]当X2不存在、L存在时，吡嗪环与L通过碳
‑
碳单键或碳
‑
氮单键直接连接。
[0012]当X2存在、L不存在时，X2与包含X3的环通过碳
‑
碳单键、碳
‑
氮单键或氮
‑
氮单键直接连接。
[0013]当X2不存在、L不存在时，吡嗪环与包含X3的环通过碳
‑
X3单键直接连接。
[0014]优选地，化学结构如式II所示：
[0015][0016]其中，X1选自不存在或S；L1为仲胺基或C1‑4烷基取代的叔胺基；n1为0～4的自然数；R4为氨基、羟基、氰基、酯基、卤素、C1‑4烷基；与R4连接的环为C4‑7含氮杂环基、C4‑7元氧杂环基或者氨基取代的C4‑7元碳环基。
[0017]优选地，化学结构如式III所示：
[0018][0019]其中，X1选自不存在或S；X4为O、N或S；R5选自NR6R7、C1‑7烷基、C4‑7杂环基或C4‑
18
碳环基，R5中环基独立地任意地被C＝O、氨基、C1‑4烷基取代的氨基、羟基、C1‑4烷基取代的烷氧基、氰基、酯基、卤素C1‑4烷基取代或不取代；R6、R7分别独立选自H、六元或五元芳环基、C1‑7烷基、C4‑7杂环基、C4‑7碳环基，或者环合后为任意的C4‑7杂环基或C4‑7碳环基，R6、R7中的环基分别独立地被任意的氰基、酯基、卤素、羰基、氨基、C1‑4烷基取代的氨基、羟基、C1‑4烷基取代的烷氧基、C1‑7烷基取代或不取代。
[0020]优选地，化学结构如式IV所示：
[0021][0022]其中，X1选自不存在或S；R8、R9分别独立选自氢、六元或五元芳环基、C1‑7烷基、C4‑7杂环基、C4‑7碳环基，或者环合后为任意的C4‑7杂环基或C4‑7碳环基，R8、R9中环基分别独立地被任意的氰基、酯基、卤素、羰基、氨基、C1‑4烷基取代的氨基、羟基、C1‑4烷基取代的烷氧基、C1‑7烷基取代或不取代。
[0023]优选地，化学结构如式V所示：
[0024][0025]其中，X1选自不存在或S；R
10
为氨基、C1‑4烷基取代的氨基、羟基、C1‑4烷基取代的烷氧基、氰基、酯基、酰胺基；与R
10
连接的环选自四元至七元芳环、芳杂环、碳环或碳杂环中的任意一种，其中杂原子可以在环上任意位置。
[0026]优选地，包含以下化合物：
[0027](SDUY001)5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
(哌啶
‑4‑
基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；
[0028](SDUY002)N2‑
(4
‑
氨基环己基)
‑5‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；
[0029](SDUY003)5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；
[0030](SDUY004)5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
(吡咯烷
‑3‑
基甲基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；
[0031](SDUY005)5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
(哌啶
‑3‑
基甲基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；
[0032](SDUY006)3
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑6‑
(哌嗪
‑1‑
基)吡嗪
‑2‑
胺；
[0033](SDUY008)N2‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基甲基)
‑5‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种杂环吡嗪衍生物，其特征是，化学结构如式I所示：其中，X1选自不存在或S；X2选自不存在、哌嗪环、仲胺基、叔胺基、羰基、亚甲基、
‑
NR3(CH2)
n
‑
，n为0～4的自然数，R2为氢或C
1～6
烃基；当X2为哌嗪环时，哌嗪两个N原子分别与吡嗪环和L相连；L选自不存在、亚甲基、羰基、酰胺基、
‑
(C＝NH)
‑
；X3为N或C；包含X3的环为四元至七元芳环、芳杂环、碳环或碳杂环中的任意一种且环上任意位置均可与L连接，杂原子选自O、N、S，并可位于环的任意位置；R1可在环上任意位置取代，可选自C1‑4烷基取代或未取代氨基、羟基或C1‑4烷基取代的烷氧基、卤素、氰基、酯基、羰基、氧代、C1‑4烷基、C3‑7元杂环基、酰胺基、脲基、胍基。2.如权利要求1所述的杂环吡嗪衍生物，其特征是，化学结构如式II所示：其中，X1选自不存在或S；L1为仲胺基或C1‑4烷基取代的叔胺基；n1为0～4的自然数；R4为氨基、羟基、氰基、酯基、卤素、C1‑4烷基；与R4连接的环为C4‑7含氮杂环基、C4‑7元氧杂环基或者氨基取代的C4‑7元碳环基。3.如权利要求1所述的杂环吡嗪衍生物，其特征是，化学结构如式III所示：其中，X1选自不存在或S；X4为O、N或S；R5选自NR6R7、C1‑7烷基、C4‑7杂环基或C4‑
18
碳环基，R5中环基独立地任意地被C＝O、氨基、C1‑4烷基取代的氨基、羟基、C1‑4烷基取代的烷氧基、氰基、酯基、卤素C1‑4烷基取代或不取代；R6、R7分别独立选自H、六元或五元芳环基、C1‑7烷基、C4‑7杂环基、C4‑7碳环基，或者环合后为任意的C4‑7杂环基或C4‑7碳环基，R6、R7中的环基分别独立地被任意的氰基、酯基、卤素、羰基、氨基、C1‑4烷基取代的氨基、羟基、C1‑4烷基取代的烷氧基、C1‑7烷基取代或不取代。4.如权利要求1所述的杂环吡嗪衍生物，其特征是，化学结构如式IV所示：
其中，X1选自不存在或S；R8、R9分别独立选自H、六元或五元芳环基、C1‑7烷基、C4‑7杂环基、C4‑7碳环基，或者环合后为任意的C4‑7杂环基或C4‑7碳环基，R8、R9中环基分别独立地被任意的氰基、酯基、卤素、羰基、氨基、C1‑4烷基取代的氨基、羟基、C1‑4烷基取代的烷氧基、C1‑7烷基取代或不取代。5.如权利要求1所述的杂环吡嗪衍生物，其特征是，化学结构如式V所示：其中，X1选自不存在或S；R
10
为氨基、C1‑4烷基取代的氨基、羟基、C1‑4烷基取代的烷氧基、氰基、酯基、酰胺基；与R
10
连接的环选自四元至七元芳环、芳杂环、碳环或碳杂环中的任意一种，其中杂原子可以在环上任意位置；或，包含以下化合物：5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
(哌啶
‑4‑
基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；N2‑
(4
‑
氨基环己基)
‑5‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
(吡咯烷
‑3‑
基甲基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
(哌啶
‑3‑
基甲基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑6‑
(哌嗪
‑1‑
基)吡嗪
‑2‑
胺；N2‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基甲基)
‑5‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
甲基
‑
N2‑
(哌啶
‑4‑
基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；4
‑
((6
‑
氨基
‑5‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)吡嗪
‑2‑
氨基)
‑
2,2,6,6
‑
四甲基哌啶
‑1‑
醇酯；5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
甲基
‑
N2‑
(哌啶
‑3‑
基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
甲基
‑
N2‑
(吡咯烷
‑3‑
基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；N2‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑5‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
甲基吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
甲基
‑
N2
‑
(哌啶
‑3‑
基甲基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；5
‑
((2,3
‑
二氯苯基)硫代)
‑
N2‑
甲基
‑
N2
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)吡嗪
‑
2,6
‑
二胺；N2‑
(氮杂卓
‑4‑
基)
‑5‑
((2,3

【专利技术属性】
技术研发人员：余志义，朱承春，李蕾蕾，谭蕊蓉，张荣华，杨凯，李睿，张涛，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：