一种盐酸兰地洛尔杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸兰地洛尔杂质式I所示化合物及其制备方法。本发明专利技术提供了一种盐酸兰地洛尔杂质式I的制备方法，包括以下步骤：1)将盐酸兰地洛尔加入到水中，加入碱游离，并加入少量氯化钠，再加入有机溶剂萃取，浓缩，得到兰地洛尔游离碱；2)上述游离碱在真空下加热反应，再经柱纯化得到产物。本发明专利技术采用的制备方法操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，产物纯度高。产物纯度高。产物纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸兰地洛尔杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种盐酸兰地洛尔杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸兰地洛尔(Landiolol Hydrochloride)，化学名为[(4S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑4‑
基]甲基3
‑
[4
‑
[(2S)
‑2‑
羟基
‑3‑
[2
‑
(吗啉
‑4‑
甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯盐酸盐，分子式为C
25
H
40
ClN3O8，分子量为546.05。盐酸兰地洛尔，商品名Onoact50，是一种超短效高选择性β1受体阻断剂，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制儿茶酚胺引起的心搏增加而改善心动过速性心律失常。由日本小野药品工业公司开发，于2002年9月在日本首次上市，临床上主要用于手术时心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗，手术后循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房扑动、心房颤动、窦性心动过速)的紧急治疗。该药物至今仍发挥不可替代的作用，自上市后备受医生和手术患者的青睐。其常用剂型为冻干粉注射剂。
[0003]本领域中已知，盐酸兰地洛尔任何有效成分(API)中的杂质可能来自于API本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是提供一种盐酸兰地洛尔杂质I及其制备方法。
[0005]本专利技术的目的是提供一种式I化合物，其结构如下所示：
[0006][0007]在盐酸兰地洛尔的各版本标准中，均没有列出该杂质；同时在Reaxys和SciFinder上也没有检索出该杂质；而我们通过实验发现，在盐酸兰地洛尔冻干粉的影响因素试验时，60℃下放置10天后即会有该杂质生成。因此，该杂质的制备和结构确证，对盐酸兰地洛尔的杂质研究及杂质含量控制尤为重要。
[0008]本专利技术提供一种如下所述的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0009]1)将盐酸兰地洛尔加入水中，加入碱游离，并加入氯化钠，得到兰地洛尔游离碱；
[0010][0011]2)将步骤1)得到的兰地洛尔游离碱在真空下加热反应，即得化合物式I；
[0012][0013]本专利技术提供一种如下所述的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0014]1)将盐酸兰地洛尔加入到水中，加入碱游离，并加入氯化钠，再加入有机溶剂萃取，浓缩，得到兰地洛尔游离碱；
[0015][0016]2)上述游离碱在真空下加热反应，再经柱纯化得到产物
[0017][0018]以上所述的制备方法中，步骤1)所述的盐酸兰地洛尔与碱的质量比为1:0.3～1:0.5，优选1:0.35～1:0.4。
[0019]以上所述的制备方法中，步骤1)所述的盐酸兰地洛尔与氯化钠的质量比为1:1～1:1.5，优选1:1.2～1:1.3。
[0020]以上所述的制备方法中，步骤1)所述的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的一种或多种，优选为碳酸氢钠。
[0021]以上所述的制备方法中，步骤2)所述的反应温度为100～150℃，优选110～130℃。
[0022]以上所述的制备方法中，步骤1)所述的有机溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯的一种或两种，优选为乙酸乙酯；和/或，步骤2)所述的柱层析洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷与其组成的混合溶剂。
[0023]以上所述的制备方法中，步骤1)所述的盐酸兰地洛尔与乙酸乙酯的质量体积比为1:10～1:30，优选1:15～1:25。
[0024]本专利技术提供一种制备式I化合物的方法，为盐酸兰地洛尔的质量控制提供合格的对照品。
[0025]本专利技术提供了一种如式I的化合物在检测或控制盐酸兰地洛尔及其药剂的质量中的应用。
[0026]本专利技术所用试剂和原料均市售可得。
[0027]本专利技术采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高、纯度高。
[0028]并且，式I化合物可以为盐酸兰地洛尔质量控制提供符合要求的杂质对照品。
附图说明
[0029]图1为盐酸兰地洛尔杂质I的1H NMR图谱。
[0030]图2为盐酸兰地洛尔杂质I的LCMS图谱。
[0031]图3为盐酸兰地洛尔原料药的HPLC图谱
[0032]图4为盐酸兰地洛尔冻干粉60℃10天的HPLC图谱
[0033]图5为盐酸兰地洛尔冻干粉60℃30天的HPLC图谱
具体实施方式
[0034]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0035]实施例1
[0036][0037]在反应瓶中加入10ml水、2g盐酸兰地洛尔、0.75g碳酸氢钠、2.5g氯化钠，搅拌下加入2*20ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相合并，减压浓缩至干，得油状物兰地洛尔游离碱约2g。
[0038]上述游离碱不加溶剂，升温至120℃，在真空下搅拌反应4h。冷却至室温，加入10ml二氯甲烷溶解，用硅胶进行柱层析。洗脱液为二氯甲烷
‑
>乙酸乙酯。收集产物点，减压浓缩至干，得产物0.50g，收率32％。
[0039]MS(m/z)：423.2[M+H]+
，445.2[M+Na]+
。
[0040]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.36(s,3H),1.42(s,3H),2.62
‑
2.65(t,2H),2.88
‑
2.91(t,2H),3.37
‑
3.43(m,2H),3.45
‑
3.46(d,2H),3.52
‑
3.62(m,2H),3.67
‑
3.70(m,1H),3.90
‑
3.93(m,1H),3.96
‑
3.99(m,1H),4.03
‑
4.09(m,2H),4.13
‑
4.16(m,2H),4.26
‑
4.29(m,1H),4.99(s,1H)，5.30(s,1H),6.83
‑
6.84(d,2H),7.10
‑
7.11(d,2H)。
[0041]实施例2
[0042][0043]在反应瓶中加入10ml水、2g盐酸兰地洛尔、0.7g碳酸钠、2.5g氯化钠，搅拌下加入2*20ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相合并，减压浓缩至干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，其结构如下所示：2.一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将盐酸兰地洛尔加入水中，加入碱游离，并加入氯化钠，得到兰地洛尔游离碱；2)将步骤1)得到的兰地洛尔游离碱在真空下加热反应，即得化合物式I；3.一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将盐酸兰地洛尔加入到水中，加入碱游离，并加入氯化钠，再加入有机溶剂萃取，浓缩，得到兰地洛尔游离碱；2)上述游离碱在真空下加热反应，再经柱纯化得到产物；
4.根据权利要求2或权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的盐酸兰地洛尔与碱的质量比为1:0.3～1:0.5，优选1:0.35～1:0.4。5.根据权利要求2或权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的盐酸兰地洛尔与氯化钠的质量比...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱高军，孙斌，胡全艮，刘勇，
申请(专利权)人：上海葆隆生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：