用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物及其合成方法技术

本发明专利技术属于化合物合成技术领域，公开了一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物及其合成方法，瑞舒伐他汀的中间体5，其合成方法，包括将SM1进行上保护基；加成、脱保护基；手性还原，采用酶法还原；上保护；取代；氧化得到中间体5。瑞舒伐他汀的中间体7，其合成方法包括：将中间体5和中间体6，加入有机溶剂中，升温至35℃下搅拌，全程氮气保护，降温至

【技术实现步骤摘要】
用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物及其合成方法


[0001]本专利技术涉及用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物及其合成方法，属于化合物合成


技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社研制开发、筛选得到新的化合物，由阿斯利康公司开发研制，作为一种选择性HMG
‑
CoA还原酶抑制剂，可用于治疗高脂血症,优于已上市的其他他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”，因而倍受人们的青睐，具有广阔的市场前景。
[0003]瑞舒伐他汀钙化学名：双
‑
[E
‑7‑
[4
‑
(4
‑
氟基苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰基)氨基]‑
嘧啶
‑5‑
基](3R,5S)
‑
3,5
‑
二羟基庚
‑6‑
烯酸]钙盐(2∶1)，瑞舒伐他汀钙的制备工艺已被众多专利和文献报道。如WO0185702、CN104030989A、CN104529908A、CN104788387A、CN101203496、CN105566228A等等。现有的路线存在的主要问题在于，化合物6
‑
[(1E)
‑2‑
[4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰)氨基]‑5‑
嘧啶]乙烯基]‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑4‑
乙酸叔丁酯(CAS：289042
‑
12
‑
2)是瑞舒伐他汀钙中间体，目前国内主流药企均采用传统而经典的Wittig反应，新构建的烯烃键存在顺反异构，E构型：Z构型＝3：1，由于存在约25％的Z构型副产物，在实际生产中，该步反应摩尔收率在65％
‑
70％之间，Wittig反应选择性较差。如中国专利CN1307187，原料价格昂贵并且易燃的氨基碱如NaHMDS、KHMDS和LiHMDS，和丁基锂等，反应温度高，不利于工业化生产，药物纯度仍有待提高。中间体
Ⅵ
(结构式如下)目前主流的方法是采用次氯酸钠作为氧化剂，存在的问题在于产生的废水较多，污染严重。因此，目前缺乏其关键中间体的合成方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的在于提供一种化合物6
‑
[(1E)
‑2‑
[4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰)氨基]‑5‑
嘧啶]乙烯基]‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑4‑
乙酸叔丁酯的合成方法，采用Julia反应，构建烯烃键，E构型：Z构型≥99：1，Z构型副产物很少，反应的选择性实现质的飞跃，在实际生产中，该步反应摩尔收率目标是提高至90％左右，大大降低成本。中间体
Ⅵ
采用光催化剂，绿色生产。
[0005]为达到上述目的，本专利技术是采用下述技术方案实现的：
[0006]本专利技术公开了一种瑞舒伐他汀的中间体5，结构式如下式Ⅰ，
[0007][0008]其合成方法，包括
[0009]将SM1进行上保护基制备得到YD
‑
X1
‑
1所示的化合物；
[0010]将YD
‑
X1
‑
1所示的化合物通过加成、脱保护基制备得到YD
‑
X1
‑
2所示的化合物；
[0011]将YD
‑
X1
‑
2所示的化合物通过手性还原制备得到YD
‑
X1
‑
3所示的化合物；采用酶法还原，所用酶为lipase tl im、lipase ps amano sd或lipase ak amano。
[0012]将YD
‑
X1
‑
3所示的化合物通过上保护制备得到YD
‑
X1
‑
4所示的化合物；
[0013]将YD
‑
X1
‑
4所示的化合物通过取代反应得到YD
‑
X1
‑
5所示的化合物；
[0014]将YD
‑
X1
‑
5所示的化合物通过氧化反应得到YD
‑
X1
‑
6(式Ⅰ)所示的化合物；
[0015]反应结构式如下：
[0016][0017]本专利技术的进一步的技术方案是：步骤(1)中，将SM1溶于有机溶剂中，升温至回流，搅拌下滴加六甲基二硅氮烷，保温反应0.5
‑
2h，优选1h，反应完成，反应液不处理。
[0018]本专利技术的进一步的技术方案是：步骤(2)中，将锌粉和甲磺酸溶于有机溶剂中，在氮气保护下，升温至65℃，搅拌0
‑
1h，优选0.5h，然后将步骤(1)的反应液加入到有机溶剂中，升温至回流，滴加溴乙酸叔丁酯，滴毕后保温搅拌30min，反应完成，旋干有机溶剂，得到物料后，加入乙酸乙酯，搅拌，静置，分液，乙酸乙酯层调节pH＝8
‑
9，乙酸乙酯层，水洗两次后，减压蒸馏得油状物产物。
[0019]本专利技术的进一步的技术方案是：步骤(3)中，磷酸二氢钾加入纯化水中，后用氢氧化钠调节pH＝7，然后加入步骤(2)的YD
‑
X1
‑
2、一水合葡萄糖、酶，控温25
‑
30℃，再用氢氧化钠调节pH至6.6
‑
7.0，反应36
‑
56h，优选48h，再加入乙酸乙酯、硅藻土，升温至50
‑
55℃至酶失活，再降温至25
‑
30℃，抽滤，滤液乙酸乙酯淋洗，有机相水洗后，再次收集有机相减压浓缩得油状物产物。
[0020]本专利技术的进一步的技术方案是：步骤(4)中，将步骤(3)中YD
‑
X1
‑
3、2,2
‑
二甲氧基丙烷、甲磺酸加入到有机溶剂中，搅拌，保温25
‑
30℃反应0.5
‑
2h，优选1h，反应完全，减压蒸馏，加入庚烷，搅拌，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至8
‑
9，静置分液，有机相减压旋干得油状物产物。
[0021]本专利技术的进一步的技术方案是：步骤(5)中，将步骤(4)中YD
‑
X1
‑
4、2
‑
巯基
‑5‑
甲
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体，其特征在于：瑞舒伐他汀的中间体5，结构式如下式Ⅰ，式Ⅰ其合成方法，包括将SM1进行上保护基制备得到YD
‑
X1
‑
1所示的化合物；将YD
‑
X1
‑
1所示的化合物通过加成、脱保护基制备得到YD
‑
X1
‑
2所示的化合物；将YD
‑
X1
‑
2所示的化合物通过手性还原制备得到YD
‑
X1
‑
3所示的化合物；采用酶法还原；将YD
‑
X1
‑
3所示的化合物通过上保护制备得到YD
‑
X1
‑
4所示的化合物；将YD
‑
X1
‑
4所示的化合物通过取代反应得到YD
‑
X1
‑
5所示的化合物；将YD
‑
X1
‑
5所示的化合物通过氧化反应得到YD
‑
X1
‑
6（式Ⅰ）所示的化合物。2.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体，其特征在于：步骤（1）中，将SM1溶于有机溶剂中，升温至回流，搅拌下滴加六甲基二硅氮烷，保温反应0.5
‑
2h，优选1h，反应完成，反应液不处理。3.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体，其特征在于：步骤（2）中，将锌粉和甲磺酸溶于有机溶剂中，在氮气保护下，升温至65℃，搅拌0
‑
1h，优选0.5h，然后将步骤（1）的反应液加入到有机溶剂中，升温至回流，滴加溴乙酸叔丁酯，滴毕后保温搅拌30min，反应完成，旋干有机溶剂，得到物料后，加入乙酸乙酯，搅拌，静置，分液，乙酸乙酯层调节pH=8
‑
9，乙酸乙酯层，水洗两次后，减压蒸馏得油状物产物。4.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体，其特征在于：步骤（3）中，磷酸二氢钾加入纯化水中，后用氢氧化钠调节pH=7，然后加入步骤（2）的YD
‑
X1
‑
2、一水合葡萄糖、酶，控温25
‑
30℃，再用氢氧化钠调节pH至6.6
‑
7.0，反应36
‑
56h，优选48h，再加入乙酸乙酯、硅藻土，升温至50
...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹桂宝，姜珍华，张元刚，王业超，周法政，李雪萍，徐涛，孙蕾，岳宁，牟朝旭，邹丹丹，孙泽文，郭守柱，
申请(专利权)人：山东盛安贝新能源有限公司，
类型：发明
国别省市：