【技术实现步骤摘要】
本申请大体上属于药物化学领域，具体涉及制备2-[1-(4-氯-1h-吡唑-1-基)乙基]-7-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-9-(三氟甲基)吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[2，3-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶的方法。
技术介绍
1、2-[1-(4-氯-1h-吡唑-1-基)乙基]-7-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-9-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，其为白色固体粉末，易溶于二氯甲烷，加热易溶于二甲基亚砜，不溶于水。
2、2-[1-(4-氯-1h-吡唑-1-基)乙基]-7-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-9-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶具有很高的活性，其结构片段吡啶并[3'，2':4,5]噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶广泛存在于具有生理活性的小分子药物中，近年来，引起有机合成研究者及科研人员广泛的关注。
3、现代技术中，2-[1-(4-氯-1h-吡唑-1-基)乙基]-7-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-9-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成方法有限，几乎没有报道。然而，不管是市场需求还是在药物发现领域中，该方法都有重要意义。
技术实现思路
1、本申请的一个或多个实施方式的目的在
2、本申请的一个或多个实施方式提供了2-[1-(4-氯-1h-吡唑-1-基)乙基]-7-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-9-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制备方法，其包括以下步骤：
3、(1)将4-氯-1h-吡唑与2-溴丙酸甲酯反应生成2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯
4、
5、(2)将2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯与氢氧化锂水合物反应生成2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)丙酸
6、
7、(3)将2,4-二氯-6-三氟甲基吡啶与碘反应生成2,4-二氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶
8、
9、(4)将2,4-二氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶与氰化亚铜反应生成2,4-二氯-6-三氟甲基烟腈
10、
11、(5)将2,4-二氯-6-三氟甲基烟腈与1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑反应生成2-氯-4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)烟腈
12、
13、(6)将2-氯-4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)烟腈与硫氢化钠反应生成4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-巯基-6-(三氟甲基)烟腈
14、
15、(7)将4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-巯基-6-(三氟甲基)烟腈与氯乙腈反应生成3-氨基-4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲腈
16、
17、(8)将3-氨基-4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲腈与原甲酸三乙酯反应生成(e)-n-(2-氰基-4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酰亚胺酸乙酯
18、
19、(9)将(e)-n-(2-氰基-4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酰亚胺酸乙酯与水合肼反应生成9-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-4-亚氨基-7-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4h)-胺
20、
21、(10)将9-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-4-亚氨基-7-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4h)-胺与2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)丙酸反应生成2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)-n-(9-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-4-亚氨基-7-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酰胺
22、
23、(11)将2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)-n-(9-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-4-亚氨基-7-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酰胺与乙酸反应生成2-(1-(4-氯-1h-吡唑-1-基)乙基)-7-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-9-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
24、
25、在一个或多个实施方式中，所述步骤(1)-(2)在所述步骤(3)-(9)后进行。
26、在一个或多个实施方式中，其中在所述步骤(1)中，将4-氯-1h-吡唑溶于乙腈中，加入碳酸铯和2-溴丙酸甲酯，反应混合物在80℃下反应14-18小时，例如14、15、16、17或18小时。
27、在一个或多个实施方式中，反应混合物在80℃下反应16小时。
28、在一个或多个实施方式中，所述4-氯-1h-吡唑、碳酸铯、2-溴丙酸甲酯的摩尔比为1:2:1.5。
29、在一个或多个实施方式中，在所述步骤(2)中，将2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯溶于四氢呋喃/水中，加入氢氧化锂水合物，然后将反应混合物在室温下反应14-18小时，例如14、15、16、17或18小时。
30、在一个或多个实施方式中，将反应混合物在室温下反应16小时。
31、在一个或多个实施方式中，所述2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯、氢氧化锂水合物的摩尔比为1:1。
32、在一个或多个实施方式中，在所述步骤(3)中，将2,4-二氯-6-三氟甲基吡啶、n,n-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃中，在零下78摄氏度下，在氮气保护下滴加正丁基锂，反应混合物在零下78摄氏度下反应1-3小时；然后将碘单质溶于干燥的四氢呋喃中，反应在零下78摄氏度下继续反应3-5小时；所述2,4-二氯-6-三氟甲基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、碘单质的摩尔比为1:2:2.5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.2-[1-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基]-7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制备方法，其包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(1)中，将4-氯-1H-吡唑溶于乙腈中，加入碳酸铯和2-溴丙酸甲酯，反应混合物在80℃下反应14-18小时，优选地16小时；优选地，所述4-氯-1H-吡唑、碳酸铯、2-溴丙酸甲酯的摩尔比为1:2:1.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(2)中，将2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯溶于四氢呋喃/水中，加入氢氧化锂水合物，然后将反应混合物在室温下反应14-18小时，优选地16小时；所述2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯、氢氧化锂水合物的摩尔比为1:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(3)中，将2,4-二氯-6-三氟甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃中，在零下78摄氏度下，在氮气保护下滴加正丁基锂，反应混合物在零下78摄
5.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(4)中，将2,4-二氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入氰化亚铜，该混合物在120℃下反应1-2小时，优选地2小时；所述2,4-二氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶、氰化亚铜的摩尔比为1:4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤(5)中，将2,4-二氯-6-三氟甲基烟腈、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑溶于二氧六环/水中，加入碳酸钾、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，用N2置换3次，该混合物40℃下反应1-3小时，优选地2小时；所述2,4-二氯-6-三氟甲基烟腈、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、碳酸钾、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为1:1.2:2:0.05。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(6)中，将2-氯-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)烟腈溶于乙醇中，加入硫氢化钠，该混合物在80℃下回流反应0.5-1小时，优选地1小时；优选地，所述2-氯-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)烟腈与硫氢化钠的摩尔比为1:5。
8.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(7)中，将4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-巯基-6-(三氟甲基)烟腈溶于乙醇中，加入氯乙腈和三乙胺，混合物在室温下反应2-4小时，优选地3小时；所述4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-巯基-6-(三氟甲基)烟腈、氯乙腈、三乙胺的摩尔比为1:4:4。
9.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(8)中，将3-氨基-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲腈溶于乙酸酐中，加入原甲酸三乙酯，该混合物在130℃下反应1-3小时，优选地2小时；优选地，在所述步骤(9)中，将(E)-N-(2-氰基-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酰亚胺酸乙酯溶于二氧六环(40mL)中，加入水合肼，混合物在100℃下反应1-3小时，优选地2小时。
10.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(10)中，将9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-亚氨基-7-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-胺、2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)丙酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，混合物在室温下反应14-18小时，优选地16小时；优选地，所述9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-亚氨基-7-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-胺、2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)丙酸、N,N-二异丙基乙胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1:1:1.5:1.5；优选地，在所述步骤(11...
【技术特征摘要】
1.2-[1-(4-氯-1h-吡唑-1-基)乙基]-7-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-9-(三氟甲基)吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制备方法，其包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(1)中，将4-氯-1h-吡唑溶于乙腈中，加入碳酸铯和2-溴丙酸甲酯，反应混合物在80℃下反应14-18小时，优选地16小时；优选地，所述4-氯-1h-吡唑、碳酸铯、2-溴丙酸甲酯的摩尔比为1:2:1.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(2)中，将2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯溶于四氢呋喃/水中，加入氢氧化锂水合物，然后将反应混合物在室温下反应14-18小时，优选地16小时；所述2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯、氢氧化锂水合物的摩尔比为1:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(3)中，将2,4-二氯-6-三氟甲基吡啶、n,n-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃中，在零下78摄氏度下，在氮气保护下滴加正丁基锂，反应混合物在零下78摄氏度下反应1-3小时，优选地2小时；然后将碘单质溶于干燥的四氢呋喃中，反应在零下78摄氏度下继续反应3-5小时，优选地4小时；所述2,4-二氯-6-三氟甲基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、碘单质的摩尔比为1:2:2.5。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(4)中，将2,4-二氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶溶于n,n-二甲基乙酰胺中，加入氰化亚铜，该混合物在120℃下反应1-2小时，优选地2小时；所述2,4-二氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶、氰化亚铜的摩尔比为1:4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤(5)中，将2,4-二氯-6-三氟甲基烟腈、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑溶于二氧六环/水中，加入碳酸钾、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，用n2置换3次，该混合物40℃下反应1-3小时，优选地2小时；所述2,4-二氯-6-三氟甲基烟腈、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑、碳酸钾、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为1:1.2:2:0.05。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(6)中，将2-氯-4-(1,5-...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐小伍，郑步铨，杨小平，赵晓玲，
申请(专利权)人：上海陶术生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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