源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS或其片段，及其用途制造技术

本发明专利技术涉及源自嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)的苏氨酰

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS或其片段，及其用途


[0001]本专利技术涉及包含源自嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)的苏氨酰
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tRNA合成酶(TARS)或其片段作为活性成分用于预防、减轻和治疗炎性疾病的用途。

技术介绍

[0002]Toll样受体(TLR)是在人体先天性免疫中具有重要作用的细胞膜受体，通过识别源自微生物的病原体相关分子模式(PAMP)，并通过适体蛋白激活细胞信号，从而诱导炎性或抗炎症性免疫反应。TLR在各种物种和各种细胞中表达，并且已知在人体中表达10种TLR。在这些中，TLR2通过与TLR1、TLR6、TLR10形成杂二聚体来执行功能。这些主要识别病原体的细胞壁组分(脂蛋白、脂质酸、酵母聚糖等)。TLR2识别配体时，通过骨髓分化初级响应基因88(MyD88)和MyD88适体样(MAL)/Toll/含白介素
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1受体结构域
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适体蛋白(TIRAP)
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依赖性信号激活炎性转录因子，如激活的B细胞的核因子k轻链增强子(NF
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kB)和激活蛋白1(AP
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1)，并且通过磷脂酰肌醇
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激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号诱导抗炎性细胞因子的产生。此外，已知TLR2在调节巨噬细胞分化中具有重要作用。
[0003]巨噬细胞响应病原体或由细胞凋亡及坏死引起的有害刺激来引发炎症反应。巨噬细胞通过TLR和细胞因子受体的下游信号来激活。激活的巨噬细胞通过转录和表观遗传变化引起炎性细胞因子和趋化因子的产生、细胞迁移和有害物质的去除。在炎症后期阶段，巨噬细胞有助于阻止引起组织损伤的持续炎症反应，并消除炎症。
[0004]根据胞内微环境，巨噬细胞分为功能性表型M1和M2巨噬细胞，其中M1巨噬细胞通过干扰素
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γ、脂多糖(LPS)、炎性细胞因子等促进极化，而M2巨噬细胞通过白介素(IL)
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4、IL
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13细胞因子等促进极化。M1巨噬细胞主要分泌炎性细胞因子和趋化因子，如IL
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6、IL
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12和肿瘤坏死因子(TNF)
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α，而M2巨噬细胞分泌抗炎细胞因子，如精氨酸酶
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I、IL
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10和转化生长因子(TGF)
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β，以减少炎症并抑制免疫反应。特别地，已知由M2巨噬细胞分泌的IL
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10是在抑制炎症反应中非常重要的细胞因子，并且还报道IL
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10增加B细胞的增殖和活力。众所周知，B细胞通过生成抗体在免疫反应调节中具有核心作用，并且在之前的研究中，报道了B细胞与调节T细胞一起对在炎性肠病(IBD)中抑制炎症反应是必要的(LWang等，T regulatory cells and B cells cooperate to form a regulatory loop that maintains gut homeostasis and suppresses dextran sulfate sodium
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induced colitis，Mucosal Immunol.2015，8(6)：1297
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312)。
[0005]氨酰基
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tRNA合成酶(AARS)是在蛋白质合成的早期阶段将氨基酸连接到转运RNA(tRNA)的酶。已知从细胞分泌一些源自人的AARS蛋白来执行各种功能。通常，已知在特定环境中，人酪氨酰
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tRNA合成酶(YARS)从细胞分泌作为细胞因子来执行功能，而人赖氨酰
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tRNA合成酶(KARS)刺激免疫细胞来促进炎症反应。特别地，已经报道了从细胞分泌时，人苏氨酰
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tRNA合成酶(TARS)通过炎症信号来诱导血管生成，并在胰腺癌细胞中增加粘蛋白1(MUC1)的合成，粘蛋白1是粘蛋白的主要蛋白质之一，含有大量苏氨酸。此外，还报道了TARS作为脊椎动物特异性蛋白合成起始复合物的关键组分，所述复合物是从无脊椎动物进化到
脊椎动物的过程中血管、神经系统等发育必需基因的蛋白质合成所需的。
[0006]公开内容
[0007]技术问题
[0008]基于从细胞分泌后，人AARS的功能，本专利技术人证实了嗜黏蛋白阿克曼菌(一种已经报道的通过人免疫调节在代谢性疾病中具有重要作用的消化道微生物)特异性地分泌TARS，其中TARS通过促进巨噬细胞的IL
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10分泌来激活B细胞，从而诱导抗炎免疫内稳态，并且因此证实了TARS通过巨噬细胞具有预防、减轻和治疗炎性疾病的功效。
[0009]技术方案
[0010]本专利技术的一个方面在于提供一种用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物，该药物组合物含有源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS(苏氨酰
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tRNA合成酶)或其片段作为活性成分。
[0011]本专利技术的另一个方面在于提供用于预防或治疗炎性疾病的方法，该方法包括给受试者施用含有源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS或其片段作为活性成分的组合物。
[0012]本专利技术的再另一个方面在于提供用于B细胞增殖的组合物，该组合物含有源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS或其片段作为活性成分。
[0013]本专利技术的再另一个方面在于提供用于巨噬细胞增殖的组合物，该组合物含有源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS或其片段作为活性成分。
[0014]本专利技术的再另一个方面在于提供一种用于M2巨噬细胞分化的组合物，该组合物含有源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS或其片段作为活性成分。
[0015]本专利技术的再另一个方面在于提供用于预防或减轻炎性疾病的医药部外品(quasi
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drug)，该医药部外品含有源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS或其片段作为活性成分。
[0016]有益效果
[0017]根据本专利技术的嗜黏蛋白阿克曼菌TARS或其片段通过促进M2巨噬细胞，抗炎巨噬细胞，的分化来诱导巨噬细胞增殖来增加抗炎症细胞因子IL
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10的分泌，且因此通过B细胞的增殖呈现出抗炎效果，且因此不仅呈现出减轻炎性疾病的效果，而且还呈现出缓解伴随炎症的免疫疾病、传染病及代谢性疾病的效果，且尤其是在炎性肠病(IBD)等的预防或治疗中具有极好的效果。
[0018]附图简述
[0019]图1显示了分离源自嗜黏蛋白阿克曼菌的囊泡(vesicles)的结果。
[0020]图2显示了源自嗜黏蛋白阿克曼菌的囊泡和上清液的质谱(MS)分析结果。
[0021]图3显示了根据AmTARS(源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS)处理的BMDM和DTHP1细胞中细胞因子表达的分析结果。
[0022]图4显示了根据AmTARS处理的炎性环境中源自骨髓的巨噬细胞(BMDM)中小鼠细胞因子表达的分析结果。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含源自嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)的苏氨酰
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tRNA合成酶(TARS)或其片段作为活性成分。2.权利要求1的药物组合物，其中所述TARS包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列。3.权利要求1的药物组合物，其中所述TARS的片段包括至少一种选自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4的氨基酸序列。4.权利要求1的药物组合物，其中所述TARS或其片段呈现出至少一种以下的作用：(i)增加IL
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10分泌；(ii)减少IL
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6或TNF
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α分泌；(iii)增加B细胞；(iv)增加巨噬细胞；和(v)促进巨噬细胞分化成M2巨噬细胞。5.权利要求1的药物组合物，其中所述炎性疾病是选自伴随炎症的免疫疾病、代谢性疾病和传染病中的至少一种。6.权利要求5的药物组合物，其中所述炎性疾病是...

【专利技术属性】
技术研发人员：金明姬，李源宰，金寿万，朴新慧，李京娥，李恩暎，金秉灿，李哲浩，黃重元，
申请(专利权)人：首尔大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：