Mettl3/14在制备调节胰岛β细胞功能药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种Mettl3/14在制备调节胰岛β细胞功能药物中的应用。本发明专利技术揭示了Mettl3/14在新生胰岛β细胞发育和功能成熟中的重要作用，证实了Mettl3/14参与了胰岛β细胞的功能调控和小鼠血糖稳态的维持。胞的功能调控和小鼠血糖稳态的维持。胞的功能调控和小鼠血糖稳态的维持。

Mettl3/14 in the preparation of regulatory islets \u03b2 Application of cell function drugs

【技术实现步骤摘要】
Mettl3/14在制备调节胰岛
β
细胞功能药物中的应用


[0001]本专利技术属于调节β细胞功能药物领域，特别涉及一种Mettl3/14在制备调节胰岛β细胞功能药物中的应用。

技术介绍

[0002]近年来，2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2D)在全世界范围内的发病率明显上升，成为一个重大的公共健康问题。根据国际糖尿病联盟(IDF)资料显示，2019年全球大约有4.6亿的成人(20
‑
79岁)罹患有糖尿病，据估计到20
‑
45年，糖尿病患者将达到7亿左右。目前中国是糖尿病患者数量最多的国家，同时也是全球范围内糖尿病增长速度最快的地区之一。
[0003]阐明2型糖尿病的发病机制，探索糖尿病治疗的新方法，一直都是代谢性疾病研究领域的热点问题。T2D是一种复杂的多因素疾病，包括遗传因素和生活方式因素在内的影响因素协同作用，导致胰腺β细胞的胰岛素分泌逐渐减弱，进而引起渐进性血糖水平升高，慢性增高的高血糖会进一步损害β细胞功能，因此恶性循环，T2D的病情进展加速。目前的研究认为2型糖尿病发病的核心环节之一，在于功能性胰岛β细胞容量(functionalβcell mass)的下调。功能性β细胞容量受到胰岛β细胞葡萄糖反应性胰岛素分泌能力(glucose stimulated insulin secretion，GSIS)，β细胞新生、增殖、凋亡、转分化、或者去分化等因素的动态调控(2)。β细胞数量或功能缺陷均可导致功能性β细胞容量的丢失，破坏糖代谢稳态。虽然T2D患者β细胞数量确有减少，但这并不足以解释其胰岛素分泌减少的程度，最新研究证据表明，T2D胰岛素分泌不足的主要原因是代谢
‑
分泌耦联(metabolism
‑
secretion coupling)受损，而并不是以往认为的β细胞丢失为主。在减重代谢手术或低热量饮食控制后，T2D患者的血糖控制情况可以快速好转；此外，新生儿KATP通道突变的糖尿病患者，即使在糖尿病患病多年后，使用磺脲类药物治疗仍能起到很好的降糖效果也同样证明了代谢
‑
分泌耦联异常而导致的胰岛素分泌不足是T2D的主要原因。
[0004]无论是人类还是啮齿类动物，建立足够的功能性胰岛β细胞容量对于成年后机体的血糖控制都至关重要。在正常情况下，成体小鼠胰腺β细胞容量维持在一个相对静止的水平。功能性β细胞容量的建立，主要是取决于小鼠新生期(E17.5
‑
P14)短暂时间内β细胞的分化、扩增和功能成熟。小鼠胰岛的五种类型内分泌细胞，均是由胚胎期一过性表达Ngn3(Neurogenin
‑
3，3型神经源性分化因子)的胰腺内分泌前体细胞分化形成。由小鼠内分泌前体细胞Neurogenin
‑
3阳性细胞新生的幼稚β细胞并不具备高糖反应性胰岛素分泌能力，即功能不成熟。在小鼠出生后早期(P0
‑
P14)，新生幼稚β细胞发生显著变化，迅速获得葡萄糖反应性胰岛素分泌能力，即功能性成熟。既往研究已经确定了包括分子，信号通路，转录因子和表观遗传学调控等调控方式在β细胞新生期转录调控网络中的协同作用，这些调控因素共同塑造了成熟β细胞的功能特性。
[0005]健康的胰腺β细胞能够代偿性适应全身胰岛素抵抗以维持正常的血糖水平，这种适应的失代偿会导致T2D的发生。虽然全基因组关联研究(GWAS)已发现了与2型糖尿病相关
的基因变异，但仍然不足以解释这种疾病的高发病率。近十年来，大量的研究报道了表观遗传学在β细胞功能调控中的作用：表观遗传已被诸多研究证实对于小鼠β细胞发育和功能成熟均有重要调控作用。表观遗传学是研究不涉及DNA
‑
序列改变的基因表达变化，表观遗传调控修饰中，目前研究的比较深入的包括：DNA
‑
甲基化、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA修饰。
[0006]此外，众多研究也进一步强调了β细胞发育过程中组蛋白修饰的重要性。组蛋白甲基转移酶Ezh2已被证实可以通过调控新生期β细胞的快速复制、成熟阶段的β细胞的代偿性增殖、以及β细胞高糖负荷下的细胞凋亡等过程，从而对于β细胞容量的建立与维持起到重要作用。
[0007]m6A(N6‑
methyladenosine，N6‑
甲基腺苷)修饰作为表观遗传学研究的新兴热门研究领域，已被证明可以在多种组织、器官的发育过程中起到关键作用。m6A是哺乳动物mRNA、tRNA、rRNA、小核RNA及非编码RNA(none
‑
coding RNA，包括microRNA和lncRNA(long non
‑
coding RNA))中一种非常普遍的修饰形式，在功能上影响了RNA输出、定位、剪接、稳定性、翻译过程，以及某些非编码RNA的表观遗传效应。1974年，研究者们首次在poly(A)RNA组分中检测到m6A的存在，但是由于当时研究者们缺乏检测m6A位点的有效方法，m6A作为RNA调控模式的研究在20世纪70年代末基本消退，对于m6A作为mRNA的一种重要调控模式的研究一直到近几年仍是少之甚少。直到2012年，Jaffrey教授研究组和Rechavi教授研究组分别在Cell和Nature杂志上报道了一种新一代测序方法“MeRIP
‑
Seq”，可以用来绘制m6A在整个转录组中的分布图谱，研究者们对于m6A的研究才重新迈入下一重要阶段。
[0008]RNA m6A甲基化修饰状态的动态变化，受到了甲基转移酶复合物“m6A writercomplex”和去甲基化擦除器“m6A eraser”的协调作用完成，并被识别m6A甲基化位点的读取器“reader”蛋白结合。甲基转移酶复合体/包括经典的甲基转移酶3(methyltransferase
‑
like protein 3,Mettl3)、甲基转移酶14(methyltransferase
‑
like protein14,Mettl14)和肾母细胞瘤相关蛋白
‑
1(Wilms tumor 1
‑
associated protein，WTAP)，还包括近来新发现的甲基转移酶5(Mettl5)和甲基转移酶16(Mettl16)；而去甲基化过程由肥胖和脂肪相关蛋白FTO(Fat mass and obesity associated protein，FTO)和AlkB同源物5(ALKBH5)完成。Mettl3是m6A甲基转移酶复合物的关键酶，除了其被广泛研究的甲基转移酶活性外，一些研究还报道了Mettl3还可以作为m6A读取蛋白发挥调控作用。Mettl3可以直接促进肿瘤细胞中EGFR(Epidermal growthfactor receptor，表皮生长因子受体)和Hippo通路效应分子TAZ等基因的翻译；它还可以通过独立于甲基转移酶和m6A读取器活性之外的功能，通过与含有m6A修饰的mRNA本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Mettl3/14在制备调节胰岛β细胞功能药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胰岛β细胞为2型糖尿病患者的胰岛β细胞。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪启迪，王卫庆，宁光，
申请(专利权)人：上海市内分泌代谢病研究所，
类型：发明
国别省市：