一种碘海醇或碘克沙醇及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种碘海醇或碘克沙醇的中间体的制备方法，所述合成工艺包括以下步骤：向反应釜中加入5

【技术实现步骤摘要】
一种碘海醇或碘克沙醇及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种碘海醇或碘克沙醇及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]碘海醇为第3代非离子型二聚体的等渗性碘对比剂，广泛用于临床介入放射学操作。常见的不良反应为轻度的感觉异常，如热感或暂时性的金属味觉。腹部不适或疼痛很罕见(发病率<1：1000)，胃肠道反应如恶心、呕吐也很少见(发病率<1：100，但>1：1000)。过敏反应较少见，通常表现为轻度的呼吸道和皮肤反应，如呼吸困难、皮疹、红斑、荨麻疹、瘙痒和血管性水肿，它们可在注射后立即出现也可在几天后出现。严重的反应如喉头水肿、支气管痉挛或肺水肿非常少见。
[0003]碘克沙醇也是一种诊断X
‑
射线过程中最常用的试剂，适用于锥管内造影、心脑血管造影、静脉内尿路造影，作用原理是结合碘在血管或组织内吸收X射线造成影像显示。碘海醇、碘克沙醇的合成路线类似，均可基于相同的药物中间体获得。然后，现有技术中，提高碘海醇、碘克沙醇收率和纯度的合成工艺选择不够理想，使得合成成本过高，产品质量低。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为解决现有技术的不足，提供了一种碘海醇中间体的合成工艺，所述合成工艺包括以下步骤：
[0005]向反应釜中加入5
‑
硝基间苯二甲酸二甲酯、3
‑
氨基
‑
1,2
‑
丙二醇、甲醇钠、甲醇和异丙醇混合液，升温反应30
‑<br/>120min；得到硝基中间体溶液；
[0006]将硝基中间体溶液用稀硫酸调节溶液pH4
‑
6，加入石墨烯钯碳催化剂，升温60
‑
70℃，4
‑
7bar氢化反应至不吃氢，继续反应2
‑
5h，得到氨基中间体；
[0007]在反应釜中加入碘、碘酸钾，升温至50
‑
60℃搅拌2
‑
5h，控温50
‑
60℃滴加还原滤液，保温反应10
‑
20h，控温滴加20％的氢氧化钠溶液调节pH为5
‑
6，减压回收至馏出的含碘的水至流出液无色，降温0
‑
10℃，保温1
‑
3h，三合一淋洗，滤饼70
‑
80℃减压干燥10
‑
20h，得到碘海醇中间体。
[0008]一种制备碘克沙醇的方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0009]按照前述方式制备得到碘海醇中间体；
[0010]在反应釜中加入碘海醇中间体、对甲苯磺酸、乙酸酐，搅拌使溶解，加热反应30
‑
120min后停止加热，得到完全甲酰化中间体溶液；
[0011]完全甲酰化中间体溶液中滴加氢氧化钠溶液，进行水解反应12
‑
36小时后，加入环氧氯丙烷，搅拌反应24
‑
48小时后，得到碘克沙醇溶液。
[0012]所述乙酸酐的用量为碘海醇中间体质量的80
‑
200％。
[0013]所述环氧氯丙烷的用量为完全甲酰化中间体溶液质量的30
‑
60％。
[0014]所述制备方法还包括纯化步骤：
[0015]向碘克沙醇溶液中滴加浓盐酸将溶液PH值调至7,加入强酸性离子交换树脂后搅
拌15min后过滤、洗涤，母液中加入强碱性离子较换树脂后搅拌15min后过滤、洗涤，将母液减压浓缩得到粗碘克沙醇；
[0016]将粗碘克沙醇用乙醇二甲醚丙酮混合溶剂进行溶解，升温至80摄氏度后，快速降温至10摄氏度以下，过滤后得到白色固体状碘克沙醇。
[0017]本专利技术采用甲醇和异丙醇混合液，提高沸点和反应温度，缩短反应时间。本专利技术采用了石墨烯钯碳催化剂，提高了加氢的效率。与现有技术相比，本专利技术的制备方法减少了工艺步骤，同时收率和纯度也得到了保证。
[0018]参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
[0019]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0020]除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本专利技术所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本专利技术专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。
[0021]石墨烯钯碳催化剂的制备
[0022]制备活性炭浆液，并用硝酸溶液对活性炭进行改性处理得到改性活性炭材料；
[0023]在改性活性炭材料中加入石墨烯，获得石墨烯活性炭浆液。
[0024]将氯化钯溶解在1L无水乙醇中搅拌均匀形成钯醇液；
[0025]将石墨烯活性炭浆液放入氨气反应釜中静置,得到改性石墨烯活性炭；
[0026]将改性石墨烯活性炭加入至钯醇液中超声(氨气反应釜中含有体积浓度10％的水蒸气,压力为0.1MPa；),取出后烘干得到氨气改性石墨烯钯碳；
[0027]将氨气改性石墨烯钯碳静置在反应釜中静置反应20min,取出烘干后还原反应(氢气，还原温度为90℃)得到石墨烯钯碳催化剂。
[0028]碘海醇合成的实施例如下：
[0029]向反应釜中加入300g5
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硝基间苯二甲酸二甲酯、240g3
‑
氨基
‑
1,2
‑
丙二醇、100g甲醇钠、1000g甲醇和异丙醇混合液(甲醇和异丙醇质量比为1:3)，控温50℃反应50min；得到硝基中间体溶液。
[0030]合成步骤中采用了甲醇和异丙醇混合液，采用甲醇和异丙醇混合液，提高沸点和反应温度，缩短反应时间。
[0031]硝基中间体溶液用稀硫酸调节溶液pH5，加入5wt％石墨烯钯碳催化剂，控温70℃，氢化反应至不吃氢，继续反应2h；得到氨基中间体。
[0032]在反应釜中加入1080g碘，170g碘酸钾，升温至60℃搅拌3h，控温50～60℃滴加还原滤液，保温反应16h，控温滴加20％的氢氧化钠溶液调节pH为5～6，减压回收至馏出的含碘的水至流出液无色。降温0～10℃，保温1～3h，三合一淋洗。滤饼70～80℃减压干燥10～20h，得到碘海醇中间体，反应式如下：
[0033]在装有搅拌器和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入900g碘海醇中间体和乙酸酐2500ml，升温至50℃，慢慢加入15ml浓硫酸，升温至65℃，并继续搅本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘海醇或碘克沙醇的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：向反应釜中加入5
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硝基间苯二甲酸二甲酯、3
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氨基
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1,2
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丙二醇、甲醇钠、甲醇和异丙醇混合液，升温反应30
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120min；得到硝基中间体溶液；将硝基中间体溶液用稀硫酸调节溶液pH4
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6，加入石墨烯钯碳催化剂，升温60
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70℃，4
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7bar氢化反应至不吃氢，继续反应2
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5h，得到氨基中间体；在反应釜中加入碘、碘酸钾，升温至50
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60℃搅拌2
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5h，控温50
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60℃滴加还原滤液，保温反应10
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20h，控温滴加20％的氢氧化钠溶液调节pH为5
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6，减压回收至馏出的含碘的水至流出液无色，降温0
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10℃，保温1
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3h，三合一淋洗，滤饼70
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80℃减压干燥10
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20h，得到中间体。2.根据权利要求1所述的一种碘海醇或碘克沙醇的中间体的制备方法，其特征在于，所述甲醇和异丙醇混合液中，甲醇与异丙醇的质量比为1：2
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4。3.根据权利要求1所述的一种碘海醇或碘克沙醇的中间体的制备方法，其特征在于，所述石墨烯钯碳催化剂的用量为硝基中间体溶液质量的3
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8％。4.根据权利要求1所述的一种碘海醇或碘克沙醇的中间体的制备方法，其特征在于，所述硝基中间体溶液制备步骤中，反应温度为50
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈新龙，
申请(专利权)人：杭州新曦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：