一种甲氨蝶呤中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种甲氨蝶呤中间体的合成方法，所述中间体为化合物A；所述合成方法以对氯苯甲酰氯为原料，经与酯化、苄基甲胺、氢解、水解，再与L

【技术实现步骤摘要】
一种甲氨蝶呤中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，更具体地说，涉及一种甲氨蝶呤中重要中间体对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯(化合物A)的合成方法及其中间体化合物。

技术介绍

[0002]甲氨蝶呤一种叶酸还原酶抑制剂，为抗叶酸类抗肿瘤药，或预防移植体对宿主反应的药，是目前最重要的控制性抗风湿药物之一。而化合物A是甲氨蝶呤的重要中间体。
[0003]化合物A，化学名称为对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯，化学结构为
[0004][0005]专利US4136101A以及US 3892801A中公开了化合物A的合成，该专利需要在高压釜中进行反应，对设备要求高，产业化安全性低。且收率太低，不利于规模化生产。
[0006]专利US4211883A中以及中国医药工业杂志(Volume 23 Issue 2Pages 49
‑
51 Journal 1992)中公开了化合物A的合成，此路线步骤较多，且在制备过程中使用苯此一类溶剂，对其产品质量要求太高，且收率偏低，不利于规模化生产。

技术实现思路

[0007]本专利技术人开发了一种新颖的对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯的合成方法，克服了现有技术中存在的上述问题。
[0008]本专利技术的目的是提供一种对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯的合成方法。
[0009]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯(化合物A)的合成方法，包括如下步骤：
[0010](1)化合物1与甲醇反应，得到化合物2
[0011][0012](2)化合物2与苄基甲胺反应，得到化合物3
[0013][0014](3)化合物3经氢解反应，得到化合物4；
[0015][0016](4)化合物4经水解反应，得到化合物5；
[0017][0018](5)化合物5与L
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谷氨酸二乙酯盐酸盐反应，得到化合物A；
[0019][0020]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯的合成方法，其中，步骤(1)中对氯苯甲酰氯可以采用对氯苯甲酸与酰氯化试剂如氯化亚砜反应制得或直接从厂家购买获得。
[0021]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯的合成方法，其中，步骤(1)中所述反应是在加热状态下进行的，温度范围20℃～65℃。优选为65℃
[0022]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯的合成方法，其中，步骤(2)中所述反应是在碱存在的条件下进行的；这里，所述的碱选自碱金属盐，所述的碱金属盐可选自碳酸钠、乙酸钠、或碳酸钾，优选地为碳酸钾。
[0023]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯的合成方法，其中，步骤(3)中所述在使用金属催化剂存在下，氢气或供氢体甲酸铵、环己烯条件下实验进行的；这里，氢解所述的金属催化剂可选自雷尼镍、Pd/C、Pd(OAc)2、氯化钯；供氢体存在下优选的为Pd/C。
[0024]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯的合成方法，其中，步骤(4)中所述在碱存在的条件下进行的；这里，所述的碱选自无机碱，所述的无机碱可选自例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
[0025]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯的合成方法，其中，步骤(5)中所述在缩合试剂存在的条件下进行的；这里，所述的缩合试剂可选自例如HBTU(苯并三氮唑
ꢀ‑
N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸酯)、HOBT(1
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羟基苯并三唑)、PYBOP (六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
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氧基三吡咯烷基磷)，优选为HBTU。
具体实施方式
[0026]下面通过具体的实例来进一步叙述本专利技术的实施方案。对于本领域普通技术人员而言，在本专利技术的教导下，根据现有技术可对下列实例进行修改，但仍然属于本专利技术请求保护的范围。
[0027][0028]实施例1
[0029]化合物2的制备
[0030]向500ml反应瓶中加入20g对氯苯甲酰氯与200ml甲醇，65℃搅拌加热回流。回流反应2h。检测原料反应完，降温浓缩除去溶剂。再加入200ml二氯甲烷溶解，加入140ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分相，有机相干燥浓缩。得到18.4g化合物2，收率：94.38％。Mass： m/z 171.01[M+H]+
。
[0031]实施例2
[0032]化合物3的制备
[0033]向250ml反应瓶中加入10g化合物2、8.11g碳酸钾与100ml甲醇，搅拌下加入7.82g苄基甲胺，65℃加热至回流。回流反应16h，检测原料反应完，降温浓缩除去溶剂。再加入70ml二氯甲烷与70ml 水搅拌溶解，分相，有机相干燥浓缩。再加入50ml EA/正己烷＝1/20 打浆，干燥得13.3g化合物3。收率：88.86％。Mass：m/z 255.23[M+H]+
[0034]实施例3
[0035]化合物4的制备
[0036]向250ml反应瓶中加入13g化合物3与130ml甲醇搅拌溶解，再加入9.63g甲酸铵与2.6gPd/C。50℃加热反应6h后，检测原料反应完。抽滤，浓缩。再加入130mlDCM与100ml水搅拌，分相，DCM 相干燥浓缩。得7.8g化合物4。收率：92.74％。Mass：m/z 165.18[M+H]+
[0037]实施例4
[0038]化合物5的制备
[0039]向250ml反应瓶中加入7.8g化合物4与40ml甲醇搅拌溶解，再加入20ml水。搅拌下滴加8.31g25％氢氧化钠溶液。加完室温反应1h，检测原料反应完，浓缩除甲醇。再加入40ml
水溶解，用2N盐酸调 PH＝4～5。抽滤，固体干燥得6.3g化合物5。收率：88.26％。Mass： m/z 151.16[M+H]+
[0040]实施例5
[0041]化合物A的制备
[0042]向250ml反应瓶中加入5g化合物5与60mlDCM搅拌溶解,再加入8.72g L
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谷氨酸二乙酯盐酸盐与13.80g HBTU。室温下滴加10.26gDIEA。加本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种对甲氨基苯甲酰
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谷氨酸二乙酯的合成方法，所述对甲氨基苯甲酰
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L
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谷氨酸二乙酯为化合物A，所述合成方法包括下列步骤：(1)化合物1与甲醇反应，得到化合物2(2)化合物2与苄基甲胺反应，得到化合物3(3)化合物3经还原反应，得到化合物4；(4)化合物4经水解反应，得到化合物5；(5)化合物5与L
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谷氨酸二乙酯盐酸盐反应，得到化合物A；2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中对氯苯甲酰氯可以采用对氯苯甲酸与酰氯化试剂如氯化亚砜反应制得或直接购买获得。3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中所述反应是在加热状态下进行的，温度范围20℃～65℃。优...

【专利技术属性】
技术研发人员：许永翔，杨浩，
申请(专利权)人：南京卡文迪许生物工程技术有限公司，
类型：发明
国别省市：