一种新型噻吩类BET溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术提供式(I)化合物、其药用盐及其制备方法和医药用途。该化合物在治疗疾病和病症中可用作药剂，所述疾病和病症包括癌症、炎性、自身免疫性疾病等。自身免疫性疾病等。自身免疫性疾病等。

【技术实现步骤摘要】
一种新型噻吩类BET溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种新型噻吩类BET溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途。

技术介绍

[0002]组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分，乙酰化的组蛋白可通过 DNA聚合酶与RNA聚合酶及转录因子作用，激活基因转录。溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族(bromodomain proteins，BRDs)，是一类进化上高度保守的蛋白，其可识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等，从而在调控基因转录和染色质重塑中发挥重要作用，其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关，是重要的表观遗传“阅读器”。
[0003]目前为止，已发现人体基因组共编码61种溴结构域，分布在46种不同的蛋白质中。BRDs家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT 4个亚型组成，它们均含有2个两个串联溴结构域(BD1、BD2)和一个超末端(ET)结构域。两个溴结构域主要负责识别并结合乙酰化赖氨酸残基，ET结构域则与辅助因子相互作用。BET蛋白的异常表达与多种疾病关联，虽然BET家族的4个成员具有相似的结构，但其生物学功能仍存在差异，尤其是BRD4与癌症和炎症等多种疾病密切相关[Jung M,et al.,Epigenomics，2015，7(3)：487
‑
501.]。
[0004]靶向BET蛋白对于发展靶向癌症，炎症和病毒的新的治疗策略是有益的。目前已有针对BET蛋白的小分子抑制剂进入临床前和临床研究阶段，其主要用于癌症及自身免疫疾病的治疗。例如：Picaud等人(Picaud S，et al.,Nature，2010， 468(7327)：1067
‑
1073.)于2010年开发的BET小分子抑制剂JQ1，相关生物学实验表明，JQ1对癌症、心血管疾病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及炎症等疾病具有潜在的治疗价值；GSK公司报道(WO2011054553A)BET小分子抑制剂I
‑
BET762(GSK525762，Nicodeme E，et al.,Nature，2010，468，7327)：在抗炎及抗癌方面作用明显，现已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段；Resverlogix Corp公司开发的RVX
‑
208(McLure KG,et al.,PLoS One，2013，8，12：e83190.)是选择性作用于BD2的喹唑啉酮类抑制剂，临床数据表明，其对冠状动脉综合征、动脉粥样硬化和糖尿病等疾病疗效显著,目前已进入Ⅲ期临床试验；OncoEthix 公司开发的OTX015(Brand M.et al.,ACS Chem Biol，2015，10(1)：22
‑
39.)，可作用于儿童与青年睾丸核蛋白(NUT)中线癌(NMC)、前列腺癌等实体瘤，现已进入Ⅱ期临床试验。Incyte公司在CN106414442A专利中公开了化合物 INCB
‑
057643，处于I期临床试验阶段；Abbive公司在WO2017177955A1中公开了一类选择性BET蛋白抑制剂，其中化合物ABBV
‑
744在临床前研究中表现出更好的安全性，目前处于I期临床试验阶段。
[0005]综上所述，BET蛋白抑制剂作为药物研发具有很好的应用前景，开发新型高效低毒的BET蛋白抑制剂存在持续的临床需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种BET蛋白抑制剂，具有式(I)的化合物：
[0007][0008]其中：
[0009]R1为氢或C1‑
C6烷基；
[0010]R2为氢、
‑
C(O)R
x
、
‑
C(O)OR
x
、
‑
C(O)NHR
x
、
‑
C(O)NR
x1
R
y1
或
‑
S(O)2NR
x1
R
y1
；
[0011]R3、R4和R5分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C3卤代烷基；
[0012]R
x
、R
y
分别独立选自氢、C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基；
[0013]R
x1
、R
y1
独立选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基，或者R
x1
、R
y1
与N原子连接成3～8元环。
[0014]在某些优选的实施方案中，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
[0015]在某些优选的实施方案中，R2为氢、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)OCH2CH3、
ꢀ‑
C(O)NHCH3、
‑
C(O)NHCH2CH3、
‑
C(O)N(CH3)2、
‑
C(O)N(CH2CH3)2或或
[0016]在某些优选的实施方案中，R3、R4和R5分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
[0017]在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
[0018][0019][0020]在另一方面，本申请还提供了通式(I)化合物的制备方法，包括但不限于以下步骤：
[0021][0022]或者
[0023][0024]式(Ia)化合物和式(Ib)化合物、或者式(Ic)化合物和式(Id)化合物，经催化偶联反应制得式(I)化合物，各基团定义如权利要求1～4任一项所述，X选自Cl、 Br或I。
[0025]在另一个方面，本申请还提供了中间体式(Ib)：
[0026]其中各基团定义如前述，X选自CI、Br或I。
[0027]在另一个方面，本申请还提供了中间体式(Id)：
[0028]其中各基团定义如前述。
[0029]在另一个方面，本申请还涉及前述通式(I)化合物在制备预防或治疗与BET 蛋白相关疾病的药物中的用途。
[0030]在某些实施方案中，所述与BET蛋白相关疾病包括但不限于肿瘤疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、病毒感染。
[0031]在某些实施方案中，所述肿瘤疾病包括但不限于肿瘤疾病包括非实体瘤、实体瘤，例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(包括单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、髓单核细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病)、急性T
‑
细胞白血病、B细胞急性淋巴白血病、血管肉瘤、星本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物其中：R1为氢或C1‑
C6烷基；R2为氢、
‑
C(O)R
x
、
‑
C(O)OR
x
、
‑
C(O)NHR
x
、
‑
C(O)NR
x1
R
y1
或
‑
S(O)2NR
x1
R
y1
；R3、R4和R5分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C3卤代烷基；R
x
、R
y
分别独立选自氢、C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基；R
x1
、R
y1
独立选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基，或者R
x1
、R
y1
与N原子连接成3
‑
8元环。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，其中R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，其中R2为氢、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)OCH2CH3、
‑
C(O)NHCH3、
‑
C(O)NH...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝辉，张涛，卢柄丞，马云龙，吴先强，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：