吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种取代的吡啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的取代的吡啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是SOS1抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。各取代基的定义与说明书中的定义相同。各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种取代的吡啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为SOS1抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]RAS基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类、果蝇、真菌、线虫及酵母中，在各种生命体系中具有重要的生理功能，哺乳动物的RAS基因家族有三个成员，分别是H
‑
RAS、K
‑
RAS和N
‑
RAS，各种RAS基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上。它们的编码产物为相对分子质量21kDa的单体球状蛋白质。RAS蛋白的激活和非激活状态对细胞生长、分化、增殖和凋亡等生命进程有着重大的影响。该蛋白是一种膜结合的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有弱的GTP酶活性，在正常生理活动中，通过GTP酶活化蛋白(GAPs)和鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)调节RAS的活性状态，当RAS蛋白与GTP结合形成RAS
‑
GTP时为激活状态，GTP酶活化蛋白可以使RAS
‑
GTP去磷酸化转变成RAS
‑
GDP，进而失活；失活的RAS
‑
GDP在鸟嘌呤核苷酸交换因子作用下又转变成有活性的RAS
‑
GTP，从而激活RAF/MER/ERK和PI3K/AKT/mTOR等一系列下游通路。
[0003]RAS基因同时也与人类的各种疾病密切相关，尤其在癌症方面，RAS是经常出现突变的致癌基因，其中KRAS亚型基因突变占到RAS基因突变总数的86％，约90％的胰腺癌，30％
‑
40％的结肠癌、15
‑
20％的肺癌中均出现不同程度的KRAS基因突变。鉴于KRAS基因突变的普遍性，该靶点一直是药物研发工作者关注的方向。从直接作用于KRAS
‑
G12C靶点的AMG
‑
510临床结果的公布开始，KRAS抑制剂的研究在国内外掀起一股热潮。
[0004]SOS(Son of sevenless homolog)蛋白最初是在果蝇研究中被发现，是由SOS基因编码的鸟苷释放蛋白。人类有2种SOS同源体，hSOS1和hSOS2，二者都是鸟嘌呤核苷酸交换因子家族的成员，具有70％的同源性，尽管它们在结构和序列上高度相似，但各自的生理功能存在一定差异。hSOS1蛋白大小为150kDa，是由1333个氨基酸组成的多结构蛋白域，包含N端蛋白结构域(HD)、多个同源结构域、螺旋接头(HL)、RAS交换序列(REM)和富含脯氨酸的C端结构域。hSOS1上有2个与RAS蛋白的结合位点，分别是催化位点和变构位点，催化位点结合RAS
‑
GDP复合物上的RAS蛋白促进鸟嘌呤核苷酸交换，变构位点结合RAS
‑
GTP复合物上的RAS蛋白进一步增强催化作用，进而参与并激活RAS家族蛋白的信号转导。有研究表明，对SOS1的抑制不仅能够对野生型KRAS细胞中的RAS
‑
RAF
‑
MEK
‑
ERK通路产生完全抑制，在突变的KRAS细胞系中，也能导致磷酸
‑
ERK的活性降低50％。因此，对SOS1的抑制也能够降低RAS的活性，从而治疗由RAS基因突变或RAS蛋白过度激活导致的各种癌症，包括胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤等。
[0005]市场上还未有选择性地针对于SOS1的药物上市，但已经公布了一系列相关专利，
其中包括BI公司的WO2018115380A1，WO2019122129A1，Bayer公司的WO2019201848A1，Revolution公司的WO2020180768A1，WO2020180770A1等，目前处于临床试验阶段的药物为BI
‑
1701963。但这些对于抗肿瘤研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的选择性SOS1激酶抑制剂，来解决未满足的医疗需求。

技术实现思路

[0006]针对上述的技术问题，本专利技术提供一种通式(I)所示的一种取代的吡啶并嘧啶酮类化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
[0007][0008]其中：
[0009]环A选自C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、9
‑
10元双环杂环基或9
‑
10元稠合环；
[0010]R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR7、
‑
C(O)R7、
‑
C(O)OR7、
‑
NHC(O)R7、
‑
NHC(O)OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(O)NR8R9、
‑
CH2NHC(O)OR7、
‑
CH2NR8R9或
‑
S(O)
r
R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR7、
‑
C(O)R7、
‑
C(O)OR7、
‑
NHC(O)R7、
‑
NHC(O)OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(O)NR8R9、
‑
CH2NHC(O)OR7、
‑
CH2NR8R9或
‑
S(O)
r
R7的取代基所取代；
[0011]R2选自C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、11
‑
12元杂环基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
OR
A
或
‑
NR
B
R
C
；其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR7、
‑
C(O)R7、
‑
C(O)OR7、
‑
NHC(O)R7、
‑
NHC(O)OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(O)NR8R9、
‑
CH2NHC(O)OR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：环A选自C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、9
‑
10元双环杂环基或9
‑
10元稠合环；R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR7、
‑
C(O)R7、
‑
C(O)OR7、
‑
NHC(O)R7、
‑
NHC(O)OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(O)NR8R9、
‑
CH2NHC(O)OR7、
‑
CH2NR8R9或
‑
S(O)
r
R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR7、
‑
C(O)R7、
‑
C(O)OR7、
‑
NHC(O)R7、
‑
NHC(O)OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(O)NR8R9、
‑
CH2NHC(O)OR7、
‑
CH2NR8R9或
‑
S(O)
r
R7的取代基所取代；R2选自C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、11
‑
12元杂环基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
OR
A
或
‑
NR
B
R
C
；其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR7、
‑
C(O)R7、
‑
C(O)OR7、
‑
NHC(O)R7、
‑
NHC(O)OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(O)NR8R9、
‑
CH2NHC(O)OR7、
‑
CH2NR8R9或
‑
S(O)
r
R7的取代基所取；R
A
选自C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR7、
‑
C(O)R7、
‑
C(O)OR7、
‑
NHC(O)R7、
‑
NHC(O)OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(O)NR8R9、
‑
CH2NHC(O)OR7、
‑
CH2NR8R9或
‑
S(O)
r
R7的取代基所取代；R
B
和R
C
各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR7、
‑
C(O)R7、
‑
C(O)OR7、
‑
NHC(O)R7、
‑
NHC(O)OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(O)NR8R9、
‑
CH2NHC(O)OR7、
‑
CH2NR8R9或
‑
S(O)
r
R7的取代基所取代；R3选自氢原子、卤素、羟基、烷氧基、氰基、C3‑
C
10
环烷基或C1‑
C4烷基；其中所述的C1‑
C4烷基任选进一步被一个或多个氘原子、卤素或羟基的取代基所取代；条件是，当R3选自C1‑
C4烷基或C1‑
C4卤代烷基时，R2选自11
‑
12元杂环基、
‑
OR
A
或
‑
NR
B
R
C
；R4选自氢原子、C1‑
C4烷基、卤素、C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环基，优选为氢原子；R5选自甲基或氘代甲基；R6选自氢原子或氘原子；R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、
卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
C(O)NR
11
R
12
、
‑
SO2NR
11
R
12
或
‑
NR
11
C(O)R
12
的取代基所取代；R8和R9各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NR
11
R
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇宗兴，曹海，沈卫超，张盼盼，陈友喜，叶成，钱文建，陈磊，
申请(专利权)人：上海昂睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：