化合物和使用方法技术

本公开一般涉及适合作为蛋白激酶的调节剂的化合物和药物组合物、以及它们用于治疗至少部分地由蛋白激酶介导的病症的方法。少部分地由蛋白激酶介导的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物和使用方法
[0001]对相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2020年2月24日提交的U.S.临时申请No.62/980,954和2020年12月4日提交的U.S.临时申请No.63/121,418的权益，其各自通过引用以其整体并入本文。


[0003]本文中提供适合作为蛋白激酶的调节剂的化合物和药物组合物、以及它们用于治疗至少部分地由蛋白激酶介导的病症的方法。

技术介绍

[0004]人Axl属于包括Mer的受体酪氨酸激酶的TAM亚家族。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白III型结构域构成的细胞外配体结合结构域。Axl在许多肿瘤细胞类型中过表达并且最初是从患有慢性髓细胞性白血病的患者中克隆出来的。当过表达时，Axl表现出转化潜力。认为Axl信号转导通过激活增殖和抗细胞凋亡信号转导通路引起肿瘤生长。Axl与包括但不限于肺癌、骨髓性白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌的癌症相关。Axl的过表达导致患有指定癌症的患者较差的预后。
[0005]Mer如Axl的激活传递引起肿瘤生长和激活的下游信号转导通路。Mer结合例如可溶性蛋白Gas
‑
6等配体。Gas
‑
6与Mer结合诱导Mer在其细胞内结构域上的自身磷酸化，导致下游信号激活。Mer在癌细胞中的过表达导致转移增加，最可能是通过产生可溶性Mer细胞外结构域蛋白作为诱骗受体(decoy receptor)。肿瘤细胞分泌可溶形式的细胞外Mer受体，其降低可溶性Gas
‑
6配体激活内皮细胞上的Mer的能力，导致癌症进展。
[0006]c
‑
Met为包括Met、Ron和Sea的异质二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族的原型成员。c
‑
Met的表达发生在包括上皮细胞、内皮细胞和间充质细胞的多种多样的细胞类型中，其中受体的激活诱导细胞迁移、侵袭、增殖和与侵袭性细胞生长相关的其它生物学活性。通过c
‑
Met受体激活的信号传导是肿瘤细胞的许多特性的原因。
[0007]因此，对于调节Axl、Mer和c
‑
Met激酶以治疗癌症的新化合物存在需求。

技术实现思路

[0008]本文中提供抑制c
‑
Met、Axl、Mer和/或KDR的化合物。在某些实施方案中，如本文中所述，该化合物为式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物。
[0009]本文中还提供一种药物组合物，其包含如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物、以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0010]一些实施方案提供在受试者中调节蛋白激酶的体内活性的方法，该方法包括对受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体、或
立体异构体的混合物、或者如本文中所述的药物组合物。
[0011]一些实施方案提供在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，该方法包括对有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物、或者如本文中所述的药物组合物，其中疾病、病症或综合征至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性来介导。
[0012]本公开还提供包括该药物组合物的组合物、包括该化合物的试剂盒、和使用(或给予)和制造该化合物的方法。本公开进一步提供用于治疗至少部分地由c
‑
Met、Axl、Mer和/或KDR活性介导的疾病、病症或病况的方法的化合物和/或组合物。此外，本公开提供该化合物或其组合物在制造用于治疗至少部分地由c
‑
Met、Axl、Mer和/或KDR介导的疾病、病症或病况的药物中的用途。
具体实施方式
[0013]定义
[0014]如在本说明书中使用的，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。
[0015]不在两个字母或符号之间的破折号(
“‑”
)用于表示取代基的连接点。例如，
‑
C(O)NH2通过碳原子连接。在化学基团的前端或末端的破折号是为方便起见；化学基团可以用或不用一个或多个破折号来描述，而不失去它们通常的含义。穿过或垂直穿过结构中的线的末端绘制的波浪线或虚线表示基团的指定连接点。除非化学上需要或结构上需要，否则书写或命名化学基团的顺序不会指示或暗示方向性(directionality)或立体化学。
[0016]前缀“C
u
‑
v”表示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1‑6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。
[0017]本文中提及“约”一个值或参数包括(并且描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量
±
10％。在其它实施方案中，术语“约”包括指示量
±
5％。在某些其它实施方案中，术语“约”包括指示量
±
1％。此外，术语“约X”包括对“X”的描述。此外，除非上下文另外明确地规定，否则单数形式“一种/一个(a)”和“所述/该(the)”包括复数引用。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物并且提及“测定”包括提及一种或多种测定以及本领域技术人员已知的其等价物。
[0018]“烷基”是指未支化或支化的饱和烃链。如本文中所使用的，烷基具有1至20个碳原子(即，C1‑
20
烷基)、1至12个碳原子(即，C1‑
12
烷基)、1至8个碳原子(即，C1‑8烷基)、1至6个碳原子(即，C1‑6烷基)或1至4个碳原子(即，C1‑4烷基)。烷基的实例包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2
‑
戊基、异戊基、新戊基、己基、2
‑
己基、3
‑
己基和3
‑
甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基以化学名称命名或通过分子式来鉴定时，可以涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，
‑
(CH2)3CH3)、仲丁基(即，
‑
CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，
‑
CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，
‑
C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，
‑
(CH2)2CH3)和异丙基(即，
‑
CH(CH3)2)。
[0019]“烯基”是指包含至少一个碳
‑
碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C2‑
20
烯基)、2至8个碳原子(即，C2‑8烯基)、2至6个碳原子(即，C2‑6烯基)或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：环B为具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的9
‑
10元杂芳基，或具有1或2个氮原子作为环成员的6元杂芳基；X1为N或CR
11
；X2为N、CH或CR3；X3为N或CH；X4为N或CR1；X5为N或CR2；X6为N、CH或CR3；X1、X4和X5中的不超过一者为N；Z1为N、C或CH；Z2为N、NR
13
、
‑
C(＝O)
‑
或CR5；Z3为N、NR
12
、CR6、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝S)
‑
；Z4为N、NR4、CR
10
、
‑
C(＝O)
‑
或键；Z5为N、COR8、
‑
C(＝O)
‑
或CR
14
；Z1、Z2、Z3和Z4中的一者或二者各自独立地选自N、NR
13
、NR
12
和NR4；Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过二者为
–
C(＝O)
‑
；为单键或双键；R1和R2各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑
14
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、C3‑
14
环烷基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、CN、NO2、OR
a
、SR
a
、NHOR
a
、C(O)R
a
、C(O)NR
a
R
a
、C(O)OR
a
、C(O)NR
a
S(O)2R
a
、OC(O)R
a
、OC(O)NR
a
R
a
、NHR
a
、NR
a
R
a
、NR
a
C(O)R
a
、NR
a
C(＝NR
a
)R
a
、NR
a
C(O)OR
a
、NR
a
C(O)NR
a
R
a
、C(＝NR
a
)R
a
、C(＝NOH)R
a
、C(＝NOH)NR
a
、C(＝NCN)NR
a
R
a
、NR
a
C(＝NCN)NR
a
R
a
、C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、NR
a
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、NR
a
S(O)R
a
、NR
a
S(O)2R
a
、NR
a
S(O)2NR
a
R
a
、S(O)R
a
、S(O)NR
a
R
a
、S(O)2R
a
、S(O)2NR
a
C(O)R
a
、P(O)R
a
R
a
、P(O)(OR
a
)(OR
a
)、B(OH)2、B(OR
a
)2、和S(O)2NR
a
R
a
，其中R1和R2中的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
14
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、C3‑
14
环烷基
‑
C1‑4亚
亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；R
14
为H、卤素、CN、或任选被1或2个R
g
取代基取代的C1‑6烷基；或者R
13
和R
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者R4和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者R
10
和R5连同它们所连接的原子一起形成稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、稠合5或6元杂芳基或稠合苯基，其中所述稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5或6元杂芳基、或稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代并且其中所述稠合C3‑7环烷基或稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；或者当Z4为键时，R
13
和R6连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者当Z4为键时，R
12
和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者当Z4为键时，R6和R5连同它们所连接的原子一起形成稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合苯基，其中所述稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代并且其中所述稠合C3‑7环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；或者R
12
和R
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者R6和R4连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者R6和R
10
连同它们所连接的原子一起形成稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合杂芳基，其中所述稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代并且其中所述稠合C3‑7环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；各R
a
独立地选自由以下组成的组：H、CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
；其中R
a
中的C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自任选被1、2、
3、4或5个独立地选择的R
d
取代基取代；或者任何两个R
a
取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；各R
b
独立地选自由以下组成的组：卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、CN、OH、NH2、NO2、NHOR
c
、OR
c
、SR
c
、C(O)R
c
、C(O)NR
c
R
c
、C(O)OR
c
、C(O)NR
c
S(O)2R
c
、OC(O)R
c
、OC(O)NR
c
R
c
、C(＝NOH)R
c
、C(＝NOH)NR
c
、C(＝NCN)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NCN)NR
c
R
c
、C(＝NR
c
)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NR
c
)NR
c
R
c
、NHR
c
、NR
c
R
c
、NR
c
C(O)R
c
、NR
c
C(＝NR
c
)R
c
、NR
c
C(O)OR
c
、NR
c
C(O)NR
c
R
c
、NR
c
S(O)R
c
、NR
c
S(O)2R
c
、NR
c
S(O)2NR
c
R
c
、S(O)R
c
、S(O)NR
c
R
c
、S(O)2R
c
、S(O)2NR
c
C(O)R
c
、Si(R
c
)3、P(O)R
c
R
c
、P(O)(OR
c
)(OR
c
)、B(OH)2、B(OR
c
)2、和S(O)2NR
c
R
c
；其中R
b
中的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自进一步任选被1、2或3个独立地选择的R
d
取代基取代；各R
c
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
；其中R
c
中的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的R
f
取代基取代；或者任何两个R
c
取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；各R
d
独立地选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、卤素、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、CN、NH2、NHOR
e
、OR
e
、SR
e
、C(O)R
e
、C(O)NR
e
R
e
、C(O)OR
e
、OC(O)R
e
、OC(O)NR
e
R
e
、NHR
e
、NR
e
R
e
、NR
e
C(O)R
e
、NR
e
C(O)NR
e
R
e
、NR
e
C(O)OR
e
、C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NOH)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NCN)NR
e
R
e
、S(O)R
e
、S(O)NR
e
R
e
、S(O)2R
e
、NR
e
S(O)2R
e
、NR
e
S(O)2NR
e
R
e
、和S(O)2NR
e
R
e
；其中R
d
中的C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；各R
e
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C6‑
C
10
芳基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、4
‑
7元杂环烷基、(4
‑
7元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、C2‑
C4烯基、和C2‑
C4炔基，其中R
e
中的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、5或6元杂芳基、4
‑
7元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5或6元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(4
‑
7元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C2‑
C4烯基、和C2‑
C4炔基各自任选被1、2或3个R
f
取代基取代；
或者任何两个R
e
取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；各R
f
独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、CN、COOH、NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、乙烯基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷硫基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、苯基、5
‑
6元杂芳基、4
‑
6元杂环烷基、和C3‑
C6环烷基，其中R
f
中的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷硫基、苯基、C3‑
C6环烷基、4
‑
6元杂环烷基、和5
‑
6元杂芳基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、OH、CN、
‑
COOH、
‑
NH2、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4卤代烷氧基、苯基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
6元杂芳基、和4
‑
6元杂环烷基；各R
g
独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、CN、COOH、
‑
COO
‑
C1‑
C4烷基、NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷硫基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、苯基、5
‑
6元杂芳基、4
‑
6元杂环烷基、和C3‑
C6环烷基；式(I)中的环氮原子任选被氧化；下标m为0、1或2；并且下标n为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：环B为具有1或2个氮原子作为环成员的6元杂芳基；X1为N或CR
11
；X2为N、CH或CR3；X3为N或CH；X4为N或CR1；X5为N或CR2；X6为N、CH或CR3；X1、X4和X5中的不超过一者为N；Z1为N、C或CH；Z2为N、NR
13
、
‑
C(＝O)
‑
或CR5；Z3为N、NR
12
、CR6、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝S)
‑
；Z4为N、NR4、CR
10
、
‑
C(＝O)
‑
或键；Z5为COR8、
‑
C(＝O)
‑
或CR
14
；Z1、Z2、Z3和Z4中的一者或二者各自独立地选自N、NR
13
、NR
12
和NR4；Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过二者为
–
C(＝O)
‑
；为单键或双键；R1和R2各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑
14
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、C3‑
14
环烷基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、CN、NO2、OR
a
、SR
a
、NHOR
a
、C(O)R
a
、C(O)NR
a
R
a
、C(O)OR
a
、C(O)NR
a
S(O)2R
a
、OC(O)R
a
、OC(O)NR
a
R
a
、NHR
a
、NR
a
R
a
、NR
a
C(O)R
a
、NR
a
C(＝NR
a
)R
a
、NR
a
C(O)OR
a
、NR
a
C(O)NR
a
R
a
、C(＝NR
a
)R
a
、C(＝NOH)R
a
、C(＝NOH)NR
a
、C(＝NCN)NR
a
R
a
、NR
a
C(＝NCN)NR
a
R
a
、C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、NR
a
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、NR
a
S(O)R
a
、NR
a
S(O)2R
a
、NR
a
S(O)2NR
a
R
a
、S(O)R
a
、S(O)NR
a
R
a
、S(O)2R
a
、S(O)2NR
a
C(O)R
a
、P(O)R
a
R
a
、P(O)(OR
a
)
(OR
a
)、B(OH)2、B(OR
a
)2、和S(O)2NR
a
R
a
，其中R1和R2中的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
14
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、C3‑
14
环烷基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的R
b
取代基取代；各R3独立地选自卤素、OH、CN、
‑
COOH、
‑
CONH(C1‑6烷基)、
‑
SO2(C1‑6烷基)、
‑
SO2NH(C1‑6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、和C3‑
C6环烷基，其中R3中的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、和C3‑
C6环烷基各自任选被1、2或3个独立地选择的R
g
取代基取代；R4、R
12
和R
13
各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑
14
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、C3‑
14
环烷基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、CN、NO2、OR
a
、SR
a
、NHOR
a
、C(O)R
a
、C(O)NR
a
R
a
、C(O)OR
a
、C(O)NR
a
S(O)2R
a
、OC(O)R
a
、OC(O)NR
a
R
a
、NHR
a
、NR
a
R
a
、NR
a
C(O)R
a
、N＝C(NR
a
R
a
)2、NR
a
C(＝NR
a
)R
a
、NR
a
C(O)OR
a
、NR
a
C(O)NR
a
R
a
、C(＝NR
a
)R
a
、C(＝NOH)R
a
、C(＝NOH)NR
a
、C(＝NCN)NR
a
R
a
、NR
a
C(＝NCN)NR
a
R
a
、C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、NR
a
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、NR
a
S(O)R
a
、NR
a
S(O)2R
a
、NR
a
S(O)2NR
a
R
a
、S(O)R
a
、S(O)NR
a
R
a
、S(O)2R
a
、S(O)2NR
a
C(O)R
a
、P(O)R
a
R
a
、P(O)(OR
a
)(OR
a
)、B(OH)2、B(OR
a
)2、和S(O)2NR
a
R
a
，其中R4、R
12
和R
13
中的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
14
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、C3‑
14
环烷基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的R
b
取代基取代；R5、R6和R
10
各自独立地为H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、CN、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、OH、C1‑4烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑4烷基
‑
OC(O)
‑
、
‑
CONH(C1‑4烷基)、NH2、
‑
NHC1‑4烷基、或
–
N(C1‑4烷基)2，其中R5、R6和R
10
中的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
和
‑
NH(C1‑4烷基)或
–
N(C1‑4烷基)2的C1‑4烷基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；各R7独立地选自卤素、OH、COOR
a
、CONR
a
R
a
、CN、NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、CONR
a
R
a
、NR
a
COR
a
、NR
a
CONR
a
R
a
、SO2R
a
、NR
a
S(O)2R
a
、NR
a
S(O)2NR
a
R
a
、C3‑
C6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C3‑‑
C6环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(4至6元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、苯基
‑
C1‑
C2亚烷基、和(5或6元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
；其中R7中的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C3‑
C6环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(4至6元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、苯基
‑
C1‑
C2亚烷基、和(5或6元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；R8为H、任选被1或2个R
g
取代基取代的C1‑6烷基或羟基保护基团；R9为H或任选被1、2或3个独立地选择的R
g
取代基取代的C1‑6烷基；R
11
选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、卤素、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、CN、NH2、NHOR
e
、OR
e
、SR
e
、C(O)R
e
、C(O)NR
e
R
e
、C(O)OR
e
、OC(O)R
e
、OC(O)NR
e
R
e
、NHR
e
、NR
e
R
e
、NR
e
C(O)R
e
、NR
e
C(O)NR
e
R
e
、NR
e
C(O)OR
e
、C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NOH)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NCN)NR
e
R
e
、S(O)R
e
、S(O)NR
e
R
e
、S(O)2R
e
、NR
e
S
(O)2R
e
、NR
e
S(O)2NR
e
R
e
、和S(O)2NR
e
R
e
；其中R
11
中的C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；R
14
为H、卤素、CN、或任选被1或2个R
g
取代基取代的C1‑6烷基；或者R
13
和R
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者R4和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者R
10
和R5连同它们所连接的原子一起形成稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、稠合5或6元杂芳基、或稠合苯基，其中所述稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5或6元杂芳基、或稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代并且其中所述稠合C3‑7环烷基或稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；或者当Z4为键时，R
13
和R6连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者当Z4为键时，R
12
和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者当Z4为键时，R6和R5连同它们所连接的原子一起形成稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合苯基，其中所述稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代并且其中所述稠合C3‑7环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；或者R
12
和R
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者R6和R4连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代；或者R6和R
10
连同它们所连接的原子一起形成稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合杂芳基，其中所述稠合C3‑7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代并且其中所述稠合C3‑7环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；各R
a
独立地选自由以下组成的组：H、CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
；其中R
a
中的C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷
基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的R
d
取代基取代；或者任何两个R
a
取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；各R
b
独立地选自由以下组成的组：卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、CN、OH、NH2、NO2、NHOR
c
、OR
c
、SR
c
、C(O)R
c
、C(O)NR
c
R
c
、C(O)OR
c
、C(O)NR
c
S(O)2R
c
、OC(O)R
c
、OC(O)NR
c
R
c
、C(＝NOH)R
c
、C(＝NOH)NR
c
、C(＝NCN)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NCN)NR
c
R
c
、C(＝NR
c
)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NR
c
)NR
c
R
c
、NHR
c
、NR
c
R
c
、NR
c
C(O)R
c
、NR
c
C(＝NR
c
)R
c
、NR
c
C(O)OR
c
、NR
c
C(O)NR
c
R
c
、NR
c
S(O)R
c
、NR
c
S(O)2R
c
、NR
c
S(O)2NR
c
R
c
、S(O)R
c
、S(O)NR
c
R
c
、S(O)2R
c
、S(O)2NR
c
C(O)R
c
、Si(R
c
)3、P(O)R
c
R
c
、P(O)(OR
c
)(OR
c
)、B(OH)2、B(OR
c
)2、和S(O)2NR
c
R
c
；其中R
b
中的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自进一步任选被1、2或3个独立地选择的R
d
取代基取代；各R
c
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
；其中R
c
中的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的R
f
取代基取代；或者任何两个R
c
取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；各R
d
独立地选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、卤素、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、CN、NH2、NHOR
e
、OR
e
、SR
e
、C(O)R
e
、C(O)NR
e
R
e
、C(O)OR
e
、OC(O)R
e
、OC(O)NR
e
R
e
、NHR
e
、NR
e
R
e
、NR
e
C(O)R
e
、NR
e
C(O)NR
e
R
e
、NR
e
C(O)OR
e
、C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NOH)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NCN)NR
e
R
e
、S(O)R
e
、S(O)NR
e
R
e
、S(O)2R
e
、NR
e
S(O)2R
e
、NR
e
S(O)2NR
e
R
e
、和S(O)2NR
e
R
e
；其中R
d
中的C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C3‑
C
10
环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
各自任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；各R
e
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6环烷基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C6‑
C
10
芳基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、4
‑
7元杂环烷基、(4
‑
7元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、C2‑
C4烯基、和C2‑
C4炔基，其中R
e
中的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、5或6元杂芳基、4
‑
7元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、(5或6元杂芳基)
‑
C1‑
C4亚烷
基
‑
、(4
‑
7元杂环烷基)
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
、C2‑
C4烯基、和C2‑
C4炔基各自任选被1、2或3个R
f
取代基取代；或者任何两个R
e
取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的R
f
取代基取代；各R
f
独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、CN、COOH、NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷硫基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、苯基、5
‑
6元杂芳基、4
‑
6元杂环烷基、和C3‑
C6环烷基，其中R
f
中的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷硫基、苯基、C3‑
C6环烷基、4
‑
6元杂环烷基、和5
‑
6元杂芳基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、OH、CN、
‑
COOH、
‑
NH2、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4卤代烷氧基、苯基、C3‑
C
10
环烷基、5
‑
6元杂芳基、和4
‑
6元杂环烷基；各R
g
独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、CN、COOH、
‑
COO
‑
C1‑
C4烷基、NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷硫基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、苯基、5
‑
6元杂芳基、4
‑
6元杂环烷基、和C3‑
C6环烷基；式(I)中的环氮原子任选被氧化；下标m为0、1或2；并且下标n为0、1、2、3或4。3.根据权利要求1或2所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中为并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中为为并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环B为2
‑
噻吩基、3
‑
噻吩基、2
‑
呋喃基、3
‑
呋喃基、1H
‑
吡唑
‑3‑
基、1H
‑
吡唑
‑4‑
基、1H
‑
吡唑
‑5‑
基或吡唑
‑1‑
基。6.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环B为2
‑
吡啶基、3
‑
吡啶基、4
‑
吡啶基、或3
‑
哒嗪基。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：环A为
其中单波浪线表示与所述环B的连接点并且双波浪线表示与分子的其余部分的连接点。8.根据权利要求1
‑
3和6
‑
7中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ia)：9.根据权利要求1
‑
3和6
‑
8中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ia
‑
1)：10.根据权利要求1
‑
3和6
‑
8中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ia
‑
2)：11.根据权利要求1
‑
3和6
‑
8中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ib)：
12.根据权利要求1
‑
3、6
‑
8和11中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ib
‑
1)：13.根据权利要求1
‑
3、6
‑
8和11中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ib
‑
2)：14.根据权利要求1
‑
3和6
‑
8中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ic)：15.根据权利要求1
‑
3、6
‑
8和14中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ic
‑
1)：
16.根据权利要求1
‑
3、6
‑
8和14中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ic
‑
2)：17.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Id)：18.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ie)：19.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(If)：
20.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ij)：21.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Ik)：22.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(Im)：23.根据权利要求17
‑
22中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环B为2
‑
吡啶基，3,吡啶基，4
‑
吡啶基，或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基。24.根据权利要求17
‑
23中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构
体，其中环B为2
‑
噻吩基、3
‑
噻吩基、2
‑
呋喃基、3
‑
呋喃基、2
‑
苯并呋喃基、3
‑
苯并呋喃基、1H
‑
吡唑
‑3‑
基、1H
‑
吡唑
‑4‑
基、1H
‑
吡唑
‑5‑
基或吡唑
‑1‑
基。25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、(C1‑6烷基)NHC(O)
‑
、或(C1‑6烷基)
‑
SO2NH
‑
。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、OH、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
(C1‑6烷基)NHC(O)
‑
、CF3、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OC(O)
‑
、吡啶基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
SO2NH
‑
、或任选被R
g
取代的1H
‑
吡唑
‑4‑
基。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X2为CH或CR3，其中R3为卤素。28.根据权利要求1
‑
8、11、14和17
‑
27中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中n为0；或者其中n为1、2、3或4，并且各R7独立地选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基。29.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R9为H或甲基。30.根据权利要求1
‑
8、11、14和23
‑
29中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1为N。31.根据权利要求1
‑
7和23
‑
30中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X3为CH。32.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X2为CF。33.根据权利要求1
‑
10和17
‑
32中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中各R4独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、OH、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、4
‑
6元杂环烷基、(4
‑
6元杂环烷基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、5
‑
6元杂芳基、(5
‑
6元杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、和N＝C[N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)]2，其中R4中的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、4
‑
6元杂环烷基、(4
‑
6元杂环烷基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、5
‑
6元杂芳基、(5
‑
6元杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、和N＝C[N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)]2各自任选被1或2个独立地选择的R
b
或R
g
取代基取代。34.根据权利要求1或2所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R
12
和R
13
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、OH、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、4
‑
6元杂环烷基、(4
‑
6元杂环烷基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、5
‑
6元杂芳基、(5
‑
6元杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、和N＝C[N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)]2，其中R4中的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4亚烷基
‑
、4
‑
6元杂环烷基、(4
‑
6元杂环烷基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、5
‑
6元杂芳基、(5
‑
6元杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基
‑
、和N＝C[N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)]2各自任选被1或2个独立地选择的R
g
取代基取代。35.根据权利要求1
‑
7和23
‑
34中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5、R6和R
10
各自独立地选自H、CH3、丙烯
‑2‑
基、Br、Cl、CN、甲氧基、2
‑
氟乙基、
异丙基、CH3C(O)
‑
、OH、叔丁基、乙基、羟甲基、异丙硫基和甲氧基甲基。36.根据权利要求1
‑
7、11
‑
13、18、21和23
‑
35中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中各R8独立地为H或C1‑6烷基。37.根据权利要求1
‑
6和23
‑
36中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R
14
为H或卤素。38.根据权利要求1或2所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X6为CH或CR3，其中R3为卤素。39.根据任意前述权利要求所述的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物选自：N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
[(7
‑
甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；1
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
[4
‑
[(7
‑
甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
[(6
‑
甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(1,5
‑
萘啶
‑4‑
基氧基)苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(6
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
[[6
‑
甲氧基
‑7‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基]氧基]苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑1‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
[(7
‑
甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑1‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
[(6
‑
甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑1‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
[(6
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；
5
‑
溴
‑
N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；5
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；5
‑
乙酰基
‑
N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑1‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑5‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基
‑5‑
吡啶
‑2‑
基吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
[(7
‑
甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基
‑5‑
吡啶
‑2‑
基吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑5‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑5‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
[(7
‑
甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑5‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑5‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺；和N
‑
[4
‑
[(6,7
‑
二甲氧基
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)氧基]苯基]
‑5‑

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，
类型：发明
国别省市：