作为布罗莫结构域抑制剂的经取代的吡咯并吡啶制造技术

本发明专利技术涉及作为布罗莫结构域抑制剂的经取代的吡咯并吡啶。本发明专利技术涉及式(I)化合物及其盐，以及其组合物和用途，其中R1、R2和Q具有说明书中定义的任何值。该化合物可用作布罗莫结构域的抑制剂。本发明专利技术还包括包含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物，以及在治疗各种布罗莫结构域介导的病症中使用这种化合物和盐的方法。的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
作为布罗莫结构域抑制剂的经取代的吡咯并吡啶
[0001]本申请是申请日为2015年11月10日、中国申请号为201580072359.2、专利技术名称为“作为布罗莫结构域抑制剂的经取代的吡咯并吡啶”的专利技术申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本专利申请要求2014年11月10日提交的美国申请62/077,703的优先权的权益，该申请通过引用并入本文。


[0004]本专利技术涉及用作布罗莫结构域(bromodomain)抑制剂的化合物。

技术介绍

[0005]染色质是组成染色体的DNA和蛋白的复杂组合。已发现其在真核细胞核内且分为异染色质(聚集)和常染色质(伸展)形式。染色质的主要组分为DNA和蛋白。组蛋白是染色质的主要蛋白组分，其作为DNA缠绕在其周围的卷轴发挥作用。染色质的功能是将DNA包装成为较小体积来适合细胞、强化DNA以允许有丝分裂和减数分裂并作为控制表达和DNA复制的机制发挥作用。染色质结构通过对组蛋白的一系列翻译后修饰控制，特别是组蛋白H3和H4，且大多在延伸超过核心核小体结构的"本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其盐：其中：R1为丁基、2
‑
环丙基乙基、环戊基甲基、2
‑
戊烯
‑1‑
基、环己基甲基、环丁基甲基、2
‑
环己基乙基、戊基、2
‑
甲基丙基、2
‑
丁烯
‑1‑
基、2
‑
呋喃基甲基、3
‑
甲基丁
‑1‑
基、2
‑
丙烯基、3
‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基、3
‑
丁烯
‑1‑
基、2
‑
甲氧基乙基、3
‑
甲氧基丙基或4
‑
甲氧基苄基；R2为H、C1–
12
烷基、C2–
12
烯基、C2–
12
炔基或C3–8环烷基，其中每个C1–
12
烷基、C2–
12
烯基、C2–
12
炔基或C3–8环烷基任选地被一个或多个基团R
b
取代；Q为：其中：环A任选地被一个或多个基团R
g
取代，或环A任选地与碳环基或杂环基稠合形成多环基，其任选地被一个或多个基团R
g
取代；R
e
为氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CN、
‑
O
‑
R
x
、C1–6烷基、C2–6烯基或C2–6炔基，其中每个C1–6烷基、C2–6烯基或C2–6炔基任选地被一个或多个独立地选自氧代、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NO2、
‑
N(R
x
)2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
N(R
x
)2、
‑
S(O)
‑
N(R
x
)2、
‑
S(O)2‑
N(R
x
)2、
‑
O
‑
R
x
、
‑
S
‑
R
x
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
x
、
‑
C(O)
‑
R
x
、
‑
C(O)
‑
O
‑
R
x
、
‑
S(O)
‑
R
x
、
‑
S(O)2‑
R
x
、
‑
N(R
x
)
‑
C(O)
‑
R
x
、
‑
N(R
x
)
‑
S(O)
‑
R
x
和
‑
N(R
x
)
‑
S(O)2‑
R
x
的基团取代；R
f
为氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CN、
‑
O
‑
R
y
、C1–6烷基、C2–6烯基或C2–6炔基，其中每个C1–6烷基、C2–6烯基或C2–6炔基任选地被一个或多个独立地选自氧代、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NO2、
‑
N(R
y
)2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
N(R
y
)2、
‑
S(O)
‑
N(R
y
)2、
‑
S(O)2‑
N(R
y
)2、
‑
O
‑
R
y
、
‑
S
‑
R
y
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
y
、
‑
C(O)
‑
R
y
、
‑
C(O)
‑
O
‑
R
y
、
‑
S(O)
‑
R
y
、
‑
S(O)2‑
R
y
、
‑
N(R
y
)
‑
C(O)
‑
R
y
、
‑
N(R
y
)
‑
S(O)
‑
R
y
和
‑
N(R
y
)
‑
S(O)2‑
R
y
的基团取代；每个R
g
独立地选自氧代、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、卤代C1‑6烷基、碳环基、杂环基、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NO2、
‑
N(R
z
)2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
N(R
z
)2、
‑
S(O)
‑
N(R
z
)2、
‑
S(O)2‑
N(R
z
)2、
‑
O
‑
R
z
、
‑
S
‑
R
z
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
z
、
‑
O
‑
C(O)
‑
O
‑
R
z
、
‑
C(O)
‑
R
z
、
‑
C(O)
‑
O
‑
R
z
、
‑
S(O)
‑
R
z
、
‑
S(O)2‑
R
z
、
‑
O
‑
C(O)
‑
N(R
z
)2、
‑
N(R
z
)
‑
C(O)
‑
OR
z
、
‑
N(R
z
)
‑
C(O)
‑
N(R
z
)2、
‑
N(R
z
)
‑
S(O)
‑
R
z
、
‑
N(R
z
)
‑
S(O)2‑
R
z
、
‑
N(R
z
)
‑
S(O)
‑
N(R
z
)2和
‑
N(R
z
)
‑
S(O)2‑
N(R
z
)2，其中所述C1–6烷基、C2–6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、
‑
NO2、
‑
N(R
z
)2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
N(R
z
)2、
‑
S(O)
‑
N(R
z
)2、
‑
S(O)2‑
N(R
z
)2、
‑
O
‑
R
z
、
‑
S
‑
R
z
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
z
、
‑
C(O)
‑
R
z
、
‑
C(O)
‑
O
‑
R
z
、
‑
S(O)
‑
R
z
、
‑
S(O)2‑
R
z
、
‑
N(R
z
)
‑
C(O)
‑
R
z
、
‑
N(R
z
)
‑
S(O)
‑
R
z
、
‑
N(R
z
)
‑
S(O)2‑
R
z
和C1–6烷基和杂芳基的基团取代，其中C1‑3烷基任选地被一个或多个独立地选自氧代、羟基、
‑
N(R
ua
)2和卤素的基团取代并且杂芳基任选地被一个或多个
‑
N(R
ua
)2取代；
每个R
x
独立地选自氢、C1–6烷基、C2–6烯基和C2–6炔基，其中每个C1–6烷基、C2–6烯基或C2‑6炔基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、氨基、羟基和C1‑
C6烷基的基团取代；每个R
y
独立地选自氢、C1–6烷基、C2–6烯基和C2–6炔基，其中每个C1–6烷基、C2–6烯基或C2‑6炔基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、氨基、羟基和C1‑
C6烷基的基团取代；和每个R
z
独立地选自氢、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1–6烷基、C2–6烯基、C2‑6炔基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、氨基、羟基、杂环基、碳环基和C1‑
C6烷基的基团取代，所述C1‑
C6烷基任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤素的基团取代；或两个R
z
与它们所连接的氮一起形成杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素和C1–3烷基的基团取代，所述C1–3烷基任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤素的基团取代；每个R
b
独立地选自氧代、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、卤代C1‑6烷基、碳环基、杂环基、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NO2、
‑
N(R
w
)2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
N(R
w
)2、
‑
S(O)
‑
N(R
w
)2、
‑
S(O)2‑
N(R
w
)2、
‑
O
‑
R
w
、
‑
S
‑
R
w
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
w
、
‑
O
‑
C(O)
‑
O
‑
R
w
、
‑
C(O)
‑
R
w
、
‑
C(O)
‑
O
‑
R
w
、
‑
S(O)
‑
R
w
、
‑
S(O)2‑
R
w
、
‑
O
‑
C(O)
‑
N(R
w
)2、
‑
N(R
w
)
‑
C(O)
‑
OR
w
、
‑
N(R
w
)
‑
C(O)
‑
N(R
w
)2、
‑
N(R
w
)
‑
C(O)
‑
R
w
、
‑
N(R
w
)
‑
S(O)
‑
R
w
、
‑
N(R
w
)
‑
S(O)2‑
R
w
、
‑
N(R
w
)
‑
S(O)
‑
N(R
w
)2和
‑
N(R
w
)
‑
S(O)2‑
N(R
w
)2，其中所述C1–6烷基、C2–6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、
‑
NO2、
‑
N(R
w
)2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
N(R
w
)2、
‑
S(O)
‑
N(R
w
)2、
‑
S(O)2‑
N(R
w
)2、
‑
O
‑
R
w
、
‑
S
‑
R
w
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
w
、
‑
C(O)
‑
R
w
、
‑
C(O)
‑
O
‑
R
w
、
‑
S(O)
‑
R
w
、
‑
S(O)2‑
R
w
、
‑
C(O)
‑
N(R
w
)2、
‑
N(R
w
)
‑
C(O)
‑
R
w
、
‑
N(R
w
)
‑
S(O)
‑
R
w
、
‑
N(R
w
)
‑
S(O)2‑
R
w
和C1–6烷基的基团取代，所述C1–6烷基任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤素的基团取代；每个R
w
独立地选自氢、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1–6烷基、C2–6烯基、C2‑6炔基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、
‑
N(R
wa
)2、羟基和C1‑
C6烷基的基团取代，所述C1‑
C6烷基任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤素的基团取代；或两个R
w
与它们所连接的氮一起形成杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素和C1–3烷基的基团取代，所述C1–3烷基任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤素的基团取代；每个R
ua
独立地选自氢和C1–6烷基；每个R
wa
独立地选自氢和C1–6烷基，前提是式(I)的化合物不为其中R1为丙基、被卤素的取代的丙基或被
‑
OH取代的C2–3烷基的化合物。2.一种化合物，其选自：3
‑
(6
‑
烯丙基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
(6
‑
丁基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
[6
‑
(3
‑
甲基丁
‑2‑
烯基)
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
(2
‑
环丙基乙基)
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
(环戊基甲基)
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
[(4
‑
甲氧基苯基)甲基]
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；
N,N
‑
二甲基
‑3‑
[7
‑
氧代
‑6‑
[(E)
‑
戊
‑2‑
烯基]
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]苯甲酰胺；3
‑
(6
‑
丁
‑3‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
(环己基甲基)
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
(6
‑
异戊基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
(环丁基甲基)
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
(2
‑
环己基乙基)
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
(7
‑
氧代
‑6‑
戊基
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
(6
‑
异丁基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
(环丙基甲基)
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；6
‑
丁
‑3‑
烯基
‑4‑
[3
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)苯基]
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
酮；3
‑
[6
‑
[(E)
‑
丁
‑2‑
烯基]
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑5‑
氟
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；4
‑
[6
‑
[(E)
‑
丁
‑2‑
烯基]
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑2‑
氟苯甲酰胺；6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑4‑
[4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)苯基]
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
酮；3
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
氟苯甲酰胺；6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑4‑
(4
‑
叔丁基苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
酮；4
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺；3
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺；3
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
环丙基苯甲酰胺；6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑4‑
[3
‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)苯基]
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
酮；4
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
环丙基苯甲酰胺；6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑4‑
[4
‑
(羟基甲基)苯基]
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
酮；3
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑4‑
(4
‑
异丙基苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
酮；3
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑4‑
[4
‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)苯基]
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
酮；N
‑
[4
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)苯基]甲烷磺酰胺；3
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
异丙基苯甲酰胺；4
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑4‑
[4
‑
(吗啉
‑4‑
羰基)苯基]
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
酮；3
‑
(6
‑
丁
‑2‑
烯基
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑
苄腈；3
‑
[6
‑
[(E)
‑
丁
‑2‑
烯基]
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑2‑
氟苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
[(E)
‑
丁
‑2‑
烯基]
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑4‑
氟苯甲酰胺；3
‑
[6
‑
[(E)
‑
丁
‑2‑
烯基]
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基]
‑4‑
氟
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；
3
‑
[6
‑
[(E)
‑
丁
‑2‑
烯基]
‑7‑
氧代
‑
1H
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：星座制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：