一种β-卡巴林-肉桂酸骨架衍生物及制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种β

【技术实现步骤摘要】
一种
β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物及制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物，还涉及该β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物的制备方法和用途。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种由于遗传和环境因素长期共同作用下引起的胰岛素分泌相对不足或者绝对不足的代谢性疾病。糖尿病以高血糖为主要特征，并可引发渐进性糖、脂肪、蛋白质、水和电解质代谢紊乱。根据国际糖尿病联盟(IDF)最新发布的《全球糖尿病地图(第10版)》显示，2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病病例的90％。2型糖尿病主要表现为胰岛素抵抗，即机体外周组织对胰岛素反应不敏感，使得血糖水平持续升高，刺激胰岛β细胞释放出更多的胰岛素。然而，持续的胰岛β细胞高负荷最终会耗尽胰腺，导致胰岛素分泌减少，血糖水平进一步升高(高血糖症)。
[0003]近年来，我国糖尿病的患病率逐年增加，在2015
‑
2017年中国糖尿病患病率达到11.2％，糖尿病的知晓率(36.5％)、治疗率(32.2％)和控制率(49.2％)，近几年有所改善，但仍处于低水平。目前，治疗2型糖尿病的常用药物包括二甲双胍(减少肝脏糖原的分解)、磺酰脲类(格列奈类，促进胰岛素分泌)等。然而，上市的药物只能暂时减缓血糖的升高，并不能促进胰岛细胞增殖或者使患者痊愈。
[0004]随着对糖尿病患病机理的深入研究，一种应用小分子刺激β细胞再生的方法已成为一种有前途的糖尿病治疗策略。研究人员发现双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(DYRK1A)能够调节β细胞增殖，抑制DYRK1A活性能够促进胰岛β细胞增殖。目前，针对这一靶点进行研究的化合物有CC
‑
401、GNF2133，因此，DYRK1A抑制剂的研发可能成为最具有吸引力的抗糖尿病药物研究的方向。
[0005]在对β
‑
卡巴林化合物的研究中，去氢骆驼蓬碱(harmine)是最早发现的DYRK1A小分子抑制剂，现在仍然是衡量β细胞增殖的标准。在去氢骆驼蓬碱之后，有大量的卡巴林类化合物被用于抑制DYRK1A靶点的研究中。因此，β
‑
卡巴林的母核是一种良好的治疗糖尿病的先导化合物。
[0006]在对阿魏酸(肉桂酸的衍生物)进行研究时，发现阿魏酸具有调节糖代谢的功能，并能够保护机体组织器官免受因高血糖诱导的氧化应激、炎症等损伤。阿魏酸结构中的羧基形成酰胺时，研究人员体外研究发现此类肉桂酰胺类化学物能够刺激胰岛素的分泌。常见的噻唑烷二酮类降糖药(代表药物：罗格列酮)是胰岛素增敏剂的主要类型，该类药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分，也可看作是苯丙酸的衍生物。该类药物可以增加靶组织对胰岛素的敏感性，促进外周组织对葡萄糖的吸收和利用。因此，肉桂酰胺类化学物可以作为一种抗2型糖尿病的药物进行研究。
[0007]基于β
‑
卡巴林类化合物对DYRK1A有良好的抑制活性，促进患者体内β细胞的增殖，从而升高机体胰岛素水平，发挥降低血糖的作用。此外，肉桂酰胺类化合物与噻唑烷二酮降糖药在化学结构上有一定的相似性，在对这类化合物进行体外研究时，也发现其降血糖的
功效。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物，具有良好的抗糖尿病活性。
[0009]本专利技术的第二目的在于提供上述β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物的制备方法。
[0010]本专利技术的第三目的在于提供β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物在制备糖尿病药物的用途。
[0011]本专利技术的第四目的在于提供一种治疗糖尿病的药物，包括β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物或其与酸合成药学上可接受的盐、水合物。
[0012]本专利技术所采用的技术方案是，一种β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物，其结构通式如式(I)所示：
[0013][0014]其中：R1为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素中的任意一种；
[0015]R2为苯环上取代的羟基、甲氧基或者卤素；
[0016]R3为氢、甲基或者乙基；
[0017]本专利技术的特点还在于，
[0018]优选的，β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物为：(2E)
‑1‑
{1
‑
甲基
‑
1H,2H,3H,4H,9H
‑
吡啶[3,4
‑
b]吲哚
‑2‑
基}
‑3‑
苯基丙基
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑3‑
(2
‑
氯苯基)
‑1‑
{1
‑
甲基
‑
1H,2H,3H,4H,9H
‑
吡啶[3,4
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b]吲哚
‑2‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑3‑
(3
‑
氯苯基)
‑1‑
{1
‑
甲基
‑
1H,2H,3H,4H,9H
‑
吡啶[3,4
‑
b]吲哚
‑2‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑3‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
{1
‑
甲基
‑
1H,2H,3H,4H,9H
‑
吡啶[3,4
‑
b]吲哚
‑2‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
{1
‑
甲基
‑
1H,2H,3H,4H,9H
‑
吡啶[3,4
‑
b]吲哚
‑2‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑1‑
{6
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
1H,2H,3H,4H,9H
‑
吡啶[3,4
‑
b]吲哚
‑2‑
基]‑3‑
苯基丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑3‑
(2
‑
氯苯基)
‑1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物，其特征在于，结构通式如式(I)所示：其中：R1为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素中的任意一种；R2为苯环上取代的羟基、甲氧基或者卤素；R3为氢、甲基或者乙基。2.如权利要求1所述的一种β
‑
卡巴林
‑
肉桂酸骨架衍生物，其特征在于，所述β
‑
卡巴林
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肉桂酸骨架衍生物为：(2E)
‑1‑
{1
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甲基
‑
1H,2H,3H,4H,9H
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吡啶[3,4
‑
b]吲哚
‑2‑
基}
‑3‑
苯基丙基
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑3‑
(2
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氯苯基)
‑1‑
{1
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甲基
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1H,2H,3H,4H,9H
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吡啶[3,4
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b]吲哚
‑2‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑3‑
(3
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氯苯基)
‑1‑
{1
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甲基
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1H,2H,3H,4H,9H
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吡啶[3,4
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b]吲哚
‑2‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑3‑
(4
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氯苯基)
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甲基
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1H,2H,3H,4H,9H
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吡啶[3,4
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b]吲哚
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基}丙
‑2‑
烯
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酮、(2E)
‑3‑
(4
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氟苯基)
‑1‑
{1
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甲基
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1H,2H,3H,4H,9H
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吡啶[3,4
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b]吲哚
‑2‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑1‑
{6
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甲氧基
‑1‑
甲基
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1H,2H,3H,4H,9H
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吡啶[3,4
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b]吲哚
‑2‑
基]
‑3‑
苯基丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(2E)
‑3‑
(2
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氯苯基)
‑1‑
{6
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甲氧基
‑1‑
甲基
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1H,2H,3H,4H,9H
‑
吡啶[3,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：关丽，李爱云，宋鹏飞，苏琬真，李伟泽，
申请(专利权)人：西安医学院，
类型：发明
国别省市：