一种枸橼酸西地那非片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种枸橼酸西地那非片，包括枸橼酸西地那非预混料以及填充剂、助流剂、润滑剂；所述枸橼酸西地那非预混料为MCM

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸西地那非片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种枸橼酸西地那非片及其制备方法。

技术介绍

[0002]枸橼酸西地那非是治疗阴茎勃起功能障碍(ED)的口服药，它是一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂，是第一个获得FDA批准的治疗勃起功能障碍(ED)的口服制剂，可使阴茎平滑肌舒张，迅速勃起。由于其具有疗效确切、迅速激活性能力、可靠的用药安全性、连续用药疗效不减、可逆转勃起问题恶化等优点，因此是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物。
[0003]枸橼酸西地那非结构式如下：
[0004][0005]由于枸橼酸西地那非本身具有强烈的苦味，且片剂规格一般为20～100mg，含药量较高，苦感强烈；同时某些存在吞咽困难的人，希望可以咀嚼服用，因此掩味具有重要的意义；常规掩味做法是添加掩味剂或者制备离子交换树脂复合物进行掩味处理，但是掩味效果不理想。CN106860404公开了一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物及其应用；具体为：将离子交换树脂加入到枸橼酸西地那非和水组成的药物溶液中，于40℃条件下持续搅拌8小时至交换平衡，静置、抽滤分离树脂盐与液体、反复清洗滤饼，干燥、过筛、得到枸橼酸西地那非药物树脂复合物；有效地掩蔽了其中药物活性成分的不良嗅味，口感良好，提高了药物的稳定性、患者顺应性。由于上述方法中枸橼酸西地那非的水溶液长时间搅拌，且温度相对较高，一方面该方法制备时间长(8小时以上)，且离子交换树脂用量大，载药量低，制备效率无法满足要求；另一方面，由于西地那非容易被氧化生成杂质B，可能降低药理活性成分的含量以及增加杂质含量，且离子交换树脂的添加，可能引入其他不可控的杂质，带来其他潜在的危害。
[0006]从上述枸橼酸西地那非的结构可以看出，由于枸橼酸的成盐，增加了西地那非的水溶性，枸橼酸的引入增加了若干的羧基基团；使得枸橼酸西地那非引湿性更强，氧化降解产物杂质B的生成增加，导致药物稳定性更差。CN111388433公开了一种枸橼酸西地那非口服制剂及其制备方法，该口服制剂包括枸橼酸西地那非、黏合剂和辅料，其中黏合剂包括羟
乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基甲基纤维素中的至少一种。该专利技术所使用的黏合剂兼有抗氧化的作用，可显著降低氧化降解产物杂质B的生成，同时可以降低杂质B在货架期内的累积，无需再额外添加抗氧剂或抗氧增效剂。但是，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基甲基纤维素等非离子型可溶纤维素醚类常常作为口服制剂的添加剂，起到增稠、黏合剂、乳化、稳定等作用，属于口服制剂的常规添加辅料。虽然此类非离子型可溶纤维素醚类具有一定的抗氧化作用，但是该方法制备得到的活性成分枸橼酸西地那非没有被包合住，仅靠辅料的抗氧化作用难以提高化合物的稳定性，仍然无法达到抑制降解产生杂质的目的。
[0007]针对目前枸橼酸西地那非片剂的种种缺陷，需要开发一种掩味效果更好、制剂稳定性更高、安全性更高的枸橼酸西地那非片尤为迫切。

技术实现思路

[0008]本专利技术旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷，提供一种枸橼酸西地那非片及其制备方法，以达到掩味效果更好、制剂稳定性更高、杂质少、安全性更高的目的。
[0009]本专利技术通过以下方法实现：
[0010]一种枸橼酸西地那非片，包括枸橼酸西地那非预混料、填充剂、助流剂、润滑剂；所述枸橼酸西地那非预混料为MCM
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枸橼酸西地那非载药包合物；所述MCM
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枸橼酸西地那非载药包合物、填充剂、助流剂和润滑剂的质量百分比为5～30％：65～90％：0.5％～5％：1％～3％；所述填充剂为海藻酸甲酯，所述海藻酸甲酯的骨架包括甘露糖醛酸单元F
M
和古洛糖醛酸单元F
G
，以及四种糖苷键单元：双平伏键(F
MM
)，双直立键(F
GG
)，平伏
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直立键(F
MG
)和直立
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平伏键(F
GM
)；各自的比例为：F
M
：55～60％；F
G
：40～45％；F
MM
：42～48％；F
MG
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F
GM
：10～15％；F
GG
：28～35％。
[0011]MCM
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41介孔分子筛MCM
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41的孔径在2～10nm可进行调变；比表面积大(>700m2/g)，孔道一维均匀，孔径分布窄，呈六方有序排列，分子筛的吸附容量大(>0.7cm3/g)，对有机分子的扩散有利，是非常好的载体。MCM
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41介孔分子筛因其优异的性能，而被应用于微粒反应器物质吸附、分离、多相催化以及生物医药等领域。介孔分子筛在医药领域具有很好的应用价值，因其具有很大的比表面积，通过对分子筛骨架的修饰或者改变分子筛骨架的孔径大小可以在其孔道内载上一些不良气味的药物，达到掩味和缓慢释放的双重效果。
[0012]本专利技术制得的MCM
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41
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枸橼酸西地那非载药包合物，枸橼酸西地那非填充入MCM
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41的分子孔径中，MCM
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41呈现多位立体孔径，载药量高，掩味效果好。
[0013]海藻酸甲酯为海藻酸钠的酯化物，本专利技术的海藻酸甲酯主要针对海藻酸钠中羧基的酯化，保留了全部的羟基，包裹在MCM
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枸橼酸西地那非载药包合物外层，形成抗氧化层，能够进一步提高片剂的稳定性，且海藻酸甲酯的原料为海藻酸钠，来源天然，同时具有填充剂、粘合剂以及崩解剂的三重作用，减少片剂中辅料的添加种类。由于海藻酸盐作为直压片的辅料，其片剂硬度低、可压缩性差；而通过改性之后得到的海藻酸甲酯用于直压片辅料，能够增强片剂的机械性能，如拉伸强度以及可压缩性，同时还能减少崩解时间，提高起效速度。
[0014]本专利技术采用多层次的片剂结构，首先是获得MCM
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41
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枸橼酸西地那非载药包合物，实现掩味，可根据制药需要选择不同孔径的MCM
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41进行药物的包合，一方面实现药物的掩味，提高适用人群的按时服药的依从性，另一方面能够降低药物的释放速度，避免局部药物
浓度过高，减少不良反应的发生。由于MCM
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41具有一定的吸湿性，可能会导致制剂稳定性下降，因此本专利技术进一步利用海藻酸甲酯进行外层的包合，实现掩味；同时，由于海藻酸甲酯作为填充剂，含量高，使得大量羟基的存在，提高药物稳定性，减少杂质的生成。
[0015]海藻酸盐通常含有两种结构单元：古洛糖醛酸(G)单元和甘露糖醛酸(M)单元；三种链段：G链段，M链段和GM交替链段；以及四种糖苷键：双平伏键(MM)，双直立键(GG)，平伏...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸西地那非片，其特征在于，包括枸橼酸西地那非预混料、填充剂、助流剂和润滑剂；所述枸橼酸西地那非预混料为MCM
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枸橼酸西地那非载药包合物；所述MCM
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枸橼酸西地那非载药包合物、填充剂、助流剂和润滑剂的质量百分比为5~30%：65~90%：0.5%~5%：1%~3%；所述填充剂为海藻酸甲酯，所述海藻酸甲酯的骨架包括甘露糖醛酸单元F
M
和古洛糖醛酸单元F
G
，以及四种糖苷键单元：双平伏键（F
MM
），双直立键（F
GG
），平伏
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直立键（F
MG
）和直立
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平伏键（F
GM
）；各自的比例为：F
M
：55~60%；F
G
：40~45%；F
MM
：42~48%；F
MG
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F
GM
：10~15%；F
GG
：28~35%。2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片，其特征在于，所述助流剂为胶态二氧化硅；所述润滑剂为山嵛酸甘油酯。3.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片，其特征在于，所述海藻酸甲酯中各单元占比为：F
M
：58%；F
G
：42%；F
MM
：45%；F
MG
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F
GM
：12%；F
GG
：31%。4.根据权利要求1所述的一种枸橼酸西地那非，其特征在于，所述MCM
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枸橼酸西地那非载药包合物的载药量为45%~55%；所述载药量和包封率分别按照以下公式计算：药包合物的载药量为45%~55%；所述载药量和包封率分别按照以下公式计算：其中，m1为包合前枸橼酸西地那非加入总质量；m2为包合后残留枸橼酸西地那非总质量；m0为MCM
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【专利技术属性】
技术研发人员：林美，赵玉姣，赵志荣，袁永玲，卢智俊，
申请(专利权)人：广州朗圣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：