一种HIV抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种HIV抑制剂，其由BHA

【技术实现步骤摘要】
一种HIV抑制剂


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种HIV抑制剂。

技术介绍

[0002]目前已上市的针对gp120靶点的HIV
‑
1侵入抑制剂是2020年7月已被FDA批准的ViiV Healthcare公司的Rukobia(福替沙韦，fostemsavir)，而处在研究和优化阶段的另一系列化合物为NBD
‑
556和NBD
‑
557及其衍生物，目前，该类型化合物尚未进入临床研究。
[0003][0004]专利文献CN108676067A公开了化合物IV，其结构式如下所示：
[0005][0006]为阴离子封端的树枝状大分子化合物，在体外活性测试中也显示出比较优秀的抗HIV
‑
1活性。但该类型化合物(阴离子型多聚物)在基于性传播途径引起的HIV
‑
1感染的临床实验中，发现其对HIV
‑
1的预防作用无效甚至反而可能会使HIV
‑
1感染率升高，主要原因是阴离子型化合物可以促进精液淀粉样纤维的形成，而精液淀粉样纤维有极大的促进HIV
‑
1感染CD4+T细胞等靶细胞的作用。

技术实现思路

[0007]为了克服上述现有技术存在的问题，本专利技术的目的之一在于提供一种式(I)所示
的化合物。
[0008]本专利技术的目的之二在于提供一种式(I)所示的化合物的制备方法。
[0009]本专利技术的目的之三在于提供一种HIV抑制剂。
[0010]本专利技术的目的之四在于提供一种式(I)所示的化合物在制备预防或治疗性传播疾病的药物中的应用。
[0011]为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0012]本专利技术的第一个方面在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物：
[0013][0014]R为：
[0015][0016]其中，R1、R2或R3分别独立地选自
‑
H、C1‑6烃基、C2‑6不饱和烃基、
‑
CN、C3‑6杂环基或卤素。
[0017]优选地，所述C1‑6烃基包括C1‑6直链烃基、C3‑6支链烃基、C3‑6环烃基。
[0018]优选地，所述C2‑6不饱和烃基包括C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基。
[0019]优选地，所述C3‑6杂环基包括C3‑6杂环芳基或C3‑6非杂环芳基；进一步优选地，所述C3‑6杂环基包括C3‑6杂环芳基或C3‑6非杂环芳基；所述C3‑6杂环基的杂环上含有N、S或O原子。
[0020]优选地，所述C1‑6烃基为
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2CH2CH2CH3、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH(CH3)CH2CH3、
[0021]优选地，所述C2‑6不饱和烃基为：
‑
CH＝CH2、
‑
CH2＝CHCH3、
‑
CH2＝C(CH3)2、
‑
C≡CCH3或
[0022]优选地，所述C3‑6杂环基包括
[0023]优选地，所述化合物为：
[0024][0025]其中，R为其中，R为
[0026]优选地，所述化合物的药学上可接受的盐包括盐酸盐或氢溴酸盐。。
[0027]本专利技术的第二个方面在于提供一种本专利技术第一个方面提供的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0028]使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物进行缩合反应，然后还原脱除叔丁氧羰基保护基，制得式(I)所示的化合物；
[0029]所述式(II)为：
[0030]所述式(III)为：
[0031]优选地，所述缩合反应具体为：使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在有机碱和缩合剂存在下进行反应。
[0032]优选地，所述有机碱包括三乙胺或二异丙基乙胺。
[0033]优选地，所述缩合剂包括1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐。
[0034]优选地，所述缩合反应还包括加入溶剂的步骤。
[0035]优选地，所述溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0036]优选地，所述制备方法中还包括精制步骤；进一步优选地，所述精制步骤包括洗涤、重结晶。
[0037]优选地，所述还原脱除叔丁氧羰基保护基的步骤具体为：通过氯化氢或者溴化氢气体脱除氨基上的叔丁氧羰基保护基。
[0038]本专利技术的第三个方面在于提供一种HIV抑制剂，包括本专利技术第一个方面提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物。
[0039]本专利技术的化合物存在几何异构体以及立体异构体，根据本专利技术所述的“异构体”的具体例子例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本专利技术的范围之内。术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。术语“互变异构体”是指官能团异构体的一种，其通过一个或多个双键位移而具有不同的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮
‑
烯醇互变异构体。术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的产生的不同空
间排列方式所形成的不同构型。
[0040]优选地，所述HIV抑制剂还包括药学上可接受的辅料；进一步优选地，所述药学上可接受的辅料是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定辅料的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。药学上可接受的辅料其实例包括但不限于药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
[0041]优选地，所述HIV包括HIV
‑
1、HIV
‑
2。
[0042]本专利技术的第四个方面在于提供式(I)化合物在制备预防或治疗性传播疾病的药物中的应用。
[0043]优选地，所述性传播疾病为阴道或者直肠相关的性传播疾病；进一步优选地，所述性传播疾病包括HIV病毒感染；再进一步优选地，所述HIV病毒包括HIV
‑
1、HIV
‑
2。
[0044]本专利技术的有益效果是：本专利技术式(I)所示化合物在体外抗HIV
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物，R为：其中，R1、R2或R3分别独立地选自
‑
H、C1‑6烃基、C2‑6不饱和烃基、
‑
CN、C3‑6杂环基或卤素。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述C1‑6烃基包括C1‑6直链烃基、C3‑6支链烃基、C3‑6环烃基；所述C2‑6不饱和烃基包括C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基；所述C3‑6杂环基包括C3‑6杂环芳基或C3‑6非杂环芳基；所述C3‑6杂环基的杂环上含有N、S或O原子。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述C1‑6烃基为
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2CH2CH2CH3、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH(CH3)CH2CH3、所述C2‑6不饱和烃基为：
‑
CH＝CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟强，李金辉，何颂恒，潘洁谊，赵芹，赵玉姣，袁永玲，赵志荣，卢智俊，
申请(专利权)人：广州朗圣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：