一种CDK4/6抑制剂的组合物制造技术

本公开提供了一种CDK4/6抑制剂的组合物。具体而言，本公开提供一种含式(I)所示化合物的组合物，含有柠檬酸和至少一种药学上可接受的赋形剂。该组合物可消除食物效应的影响。该组合物可消除食物效应的影响。该组合物可消除食物效应的影响。

【技术实现步骤摘要】
一种CDK4/6抑制剂的组合物


[0001]本公开涉及一种CDK4/6抑制剂的组合物及其制备方法、医药用途，属于制药领域。

技术介绍

[0002]食物和药物同时摄入可能对药物的释放、吸收、分布、代谢和/或消除有很大影响，因此对药物治疗的有效性和安全性也有很大的影响。因此，食品药品相互作用是口服药物管理的主要挑战之一。药代动力学的(PK)食品
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药物相互作用可能有多种原因，由于药物与特定饮料或食物之间存在特定的药理相互作用，而药效学(PD)的食物
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药物相互作用是由于药物与特定饮料或食物之间的特定药理学相互作用而发生的。近年来，人们为阐明驱动药代动力学食物
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药物相互作用的机制。它们的发生主要取决于药物的性质，制剂和多种生理因素(European Journal of Pharmaceutical Sciences 134(2019)31
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59)。本领域常规的通过制剂消除食物效应影响的方法包括：纳米制剂、无定型、固体分散体、脂质制剂及环糊精包合物等(2018Royal Pharmaceutical Society,Journal of Pharmacy and Pharmacology,(2018))，由于超过40％的口服制剂均有食物效应问题，故对于特定活性物质的组合物研究，具有重要的临床意义。本公开提供一种式(I)所示化合物的组合物，
[0003]
技术实现思路

[0004]本公开提供一种含式(I)所示化合物的组合物，含有至少一种柠檬酸和至少一种药学上
[0005][0006]可接受的赋形剂。
[0007]可选的实施方案中，本公开提供的组合物中柠檬酸的含量占组合物总重的0.1％
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75％；可选的实施方案中，柠檬酸的含量占组合物总重的1％
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40％；可选的实施方案中，柠檬酸的含量占组合物总重的5％
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20％。
[0008]可选的实施方案中，本公开提供的组合物中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的5％
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80％；可选的实施方案中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的10％
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60％；可
选的实施方案中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的15％
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50％；可选的实施方案中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的20％
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40％。
[0009]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为1
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500mg(以游离碱形式计)，具体可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg或500mg。
[0010]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为25mg(以游离碱形式计)。
[0011]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为75mg(以游离碱形式计)。
[0012]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为100mg(以游离碱形式计)。
[0013]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为125mg(以游离碱形式计)。
[0014]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为150mg(以游离碱形式计)。
[0015]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为175mg(以游离碱形式计)。
[0016]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为200mg(以游离碱形式计)。
[0017]可选的实施方案中，组合物中以式(I)所示化合物的碱基部分计，碱基部分与柠檬酸的质量比选自1:10
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10:1。
[0018]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的碱基部分与柠檬酸的质量比选自1:5
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5:1。
[0019]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的碱基部分与柠檬酸的质量比选自1:2
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2:1。
[0020]可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的碱基部分与柠檬酸的质量比选自1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1或任意两比值之间的数值。
[0021]本共公开提供的组合中的药学上可接受的赋形剂可选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂。这些赋形剂可作为颗粒内或者颗粒外组分加入组合物中，且组合物可包含相同或者不同的赋形剂作为颗粒内及颗粒外组分。
[0022]可选的实施方案中，本公开提供的组合物包括至少一种填充剂，所述填充剂选自乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麦芽糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素及其混合物。不同类型的微晶纤维素可适用于本文所述的组合物。微晶纤维素的实例包括类型：PH101、PH102、PH103、PH105、PH 112、PH113、PH200、PH301，及其他类型的微晶纤维素，诸如硅化微晶纤维素。
[0023]可选的实施方案中，填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸钙。
[0024]可选的实施方案中，填充剂选自微晶纤维素与乳糖的组合。
[0025]可选的实施方案中，填充剂选自微晶纤维素与甘露醇的组合。
[0026]本公开提供的组合物中填充剂的含量可占组合物总重的20％
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含式(I)所示化合物的组合物，含有柠檬酸和至少一种药学上可接受的赋形剂。2.据权利要求1的组合物，所述柠檬酸的含量占组合物总重的0.1％
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75％；优选地，柠檬酸的含量占组合物总重的1％
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40％；最优选地，柠檬酸的含量占组合物总重的5％
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20％。3.根据权利要求1所述的组合物，其中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的5％
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80％；优选地，式(I)所示化合物的含量占组合物总重的10％
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60％；最优选，式(I)所示化合物的含量占组合物总重的15％
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50％；特别优选，式(I)所示化合物的含量占组合物总重的20％
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40％；组合物中式(I)所示化合物的含量为1
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500mg(以游离碱形式计)。4.根据权利要求3所述的组合物，所述式(I)所示化合物的含量选自25mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg，优选，75mg、100mg、125mg、150mg或175mg，最优选100mg、125mg或150mg(以游离碱形式计)。5.根据权利要求1所述的组合物，所述药学上可接受的赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂。6.根据权利要求5所述的组合物，所述药学上可接受的赋形剂为填充剂，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麦芽糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素及其混合物，优选乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸钙，最优选微晶纤维素与乳糖的组合或微晶纤维素与甘露醇的组合。7.根据权利要求6所述的组合物，所述填充剂的含量占组合物总重的20％
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90％；优选地，填充剂的含量占组合物总重的35％
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80％；最优选地，填充剂的含量占组合物总重的40％
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70％。8.根据权利要求5所述的组合物，所述药学上可接受的赋形剂为崩解剂，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉和藻酸钠，优选交联聚乙烯吡咯烷酮。9.根据权利要求8所述的组合物，崩解剂的含量占组合物总重的1％
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35％，优选崩解剂的含量占组合物总重的3％
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15％；最优选崩解剂的含量占组合物总重的5％
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10％。10.根据权利要求5所述的组合物，所述药学上可接受的赋形剂为粘合剂，所述粘合剂选自微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；优选羟丙基甲基纤维素。11.根据权利要求10所述的组合物，所述粘合剂的含量占组合物总重的0.1％
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10％；优选地，粘合剂的含量占组合物总重的0.5％
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5％；最优选地，粘合剂的含量占组合物总重的1％
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3％。
12.根据权利要求5所述的组合物，含占组合物总重的5％
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80％的式(I)所示化合物，占组合物总重的0.1％
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75％的柠檬酸，占组合物总重的20％
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90％的填充剂，占组合物总重的1％
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35％的崩解剂，占组合物总重的0.1％
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10...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，徐晓畅，曹笑立，王捷，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：