卢美哌隆药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用技术

本发明专利技术提供了卢美哌隆药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用。所述卢美哌隆药用盐为卢美哌隆游离碱与六个碳以上的有机酸形成的盐。本发明专利技术制得的卢美哌隆药用盐溶解度低，适宜缓释给药、稳定性高、制备方便，适合于大规模工业化生产。模工业化生产。模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
卢美哌隆药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用
[0001]本申请要求2021年3月26日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110322805.8，专利技术名称为“卢美哌隆药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用”在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术属于医药
，具体涉及卢美哌隆药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用。

技术介绍

[0003]2019年12月23日Intra
‑
Cellular Therapies宣布该公司旗下抗精神病药卢美哌隆(Lumateperone，商品名Caplyta)获美国食品药物监督管理局(FDA)批准上市，用于成人精神分裂症的治疗。卢美哌隆是精神分裂症治疗领域的首创新药，通过协同调节中枢5
‑
HT、DA及谷氨酸能系统发挥疗效。目前，该药品尚未在国内上市。
[0004]卢美哌隆化学名称为1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
[(6bR,10aS)
‑
2,3,6b,9,10,10a
‑
六氢化
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3
‑
de]喹喔啉
‑
8(7H)
‑
基]1
‑
丁酮，其化学结构式如下所示：
[0005][0006]卢美哌隆是5
‑
HT
2A
受体配体，对多巴胺D2受体和血清素转运蛋白具有强亲和力，但与抗精神病药物的认知和代谢副作用相关的受体的结合可以忽略不计。
[0007]卢美哌隆的工业化生产仍面临挑战。游离碱形式卢美哌隆是油性、粘性固体。专利文献CN112384218A记载了制备该化合物的盐异常困难。美国专利文献US7,183,282中公开了卢美哌隆盐酸盐形式，其通过从乙醚中沉淀得到，但是这种特定的盐形式具有吸湿性并且显示出差的稳定性。专利文献WO 2009/114181和US 2011/0112105中公开了卢美哌隆的甲苯磺酸盐。
[0008]目前上市的是卢美哌隆对甲苯磺酸盐胶囊，该产品为口服制剂，需要每日给药，以维持其血药浓度。但由于需要频繁给药，使得患者的用药依从性差。因此，急需开发一种在水或不同pH介质中溶解度低，适宜缓释给药，且物理和化学性质稳定的卢美哌隆药学上可接受的盐。

技术实现思路

[0009]为改善上述问题，本专利技术提供卢美哌隆药用盐，其为卢美哌隆游离碱与六个碳以上的有机酸形成的盐。
[0010]根据本专利技术的实施方案，所述六个碳以上的有机酸为C6～C
30
的有机酸，包括但不限于：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、二十烷酸、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸、甘油三乙酸、木质酸、双羟萘酸、1
‑
羟基
‑
2萘甲酸、双羟萘酸(又可称为“帕莫酸”)和萘酸衍生物。所述的“萘酸衍生物”包括但不限于萘酸酯，例如包含羧基和额外的酯基官能团的萘酸。
[0011]根据本专利技术的实施方案，所述卢美哌隆药用盐为卢美哌隆半双羟萘酸盐，即卢美哌隆的双羟萘酸盐，其中卢美哌隆与双羟萘酸以摩尔比1:0.5进行复合成盐。
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述双羟萘酸又称帕莫酸(Pamoic acid)，CAS No.130
‑
85
‑
8。
[0013]根据本专利技术的实施方案，所述卢美哌隆双羟萘酸盐为无定型。
[0014]本专利技术中所述无定型是指无定形固体(非晶体)的形式。
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述卢美哌隆半双羟萘酸盐无定型的X射线粉末衍射图为没有特征峰的弥散图，基本如图3所示。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述卢美哌隆半双羟萘酸盐无定型的差式扫描量热分析图显示其没有明显的熔融峰，如图4所示。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述卢美哌隆半双羟萘酸盐无定型的核磁图显示卢美哌隆与双羟萘酸以摩尔比1:0.5成盐，如图5所示。
[0018]本专利技术还提供如上所述卢美哌隆药用盐的制备方法，包括以下步骤：将卢美哌隆游离碱与如上所述六个碳以上的有机酸进行成盐反应。
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述卢美哌隆半双羟萘酸盐无定型的制备方法包括如下步骤：
[0020]方法(1)：将卢美哌隆对甲苯磺酸盐溶于乙醇中得溶液A，将双羟萘酸溶于氢氧化钠乙醇溶液得溶液B，将溶液B加入溶液A中进行搅拌；或
[0021]方法(2)：将卢美哌隆与双羟萘酸溶于DMSO，加入反溶剂水，搅拌析出。
[0022]根据本专利技术的实施方案，方法(1)和(2)中搅拌在0～30℃下进行。
[0023]根据本专利技术的实施方案，方法(2)中，所述卢美哌隆为卢美哌隆对甲苯磺酸盐溶于二氯甲烷中，搅拌条件下加入0.2N的氢氧化钠水溶液得到的卢美哌隆游离碱。
[0024]本专利技术还提供如上所述卢美哌隆药用盐在制备治疗和/或预防成人精神分裂症、双相性障碍、急性躁狂症的药物中的用途。
[0025]根据本专利技术的实施方案，所述卢美哌隆药用盐为卢美哌隆半双羟萘酸盐。
[0026]本专利技术还提供一种药物组合物，其包括如上所述卢美哌隆药用盐。
[0027]根据本专利技术的实施方案，所述卢美哌隆药用盐为卢美哌隆半双羟萘酸盐。
[0028]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物还可以包括药学上可接受的辅料。
[0029]根据本专利技术的实施方案，所述药学上可接受的辅料包括生理或药学上可接受的载体、稀释剂、媒介物和/或赋形剂中的一种，两种或更多种。
[0030]本专利技术还提供了一种卢美哌隆药物制剂，其包括如上所述卢美哌隆药用盐或药物组合物。
[0031]根据本专利技术的实施方案，所述卢美哌隆药物制剂的剂型包括但不限于片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂和半固体制剂。
[0032]本专利技术中，所述药学上可接受的辅料是指如下物质：其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
[0033]本专利技术还提供一种治疗和/或预防成人精神分裂症、双相性障碍、急性躁狂症的方法，包括将如上所述卢美哌隆药用盐，或其药物组合物，或卢美哌隆药物制剂施用于有此需要的客体。
[0034]有益效果
[0035]本专利技术制得的卢美哌隆药用盐在不同pH的介质中溶解度低，且溶解度差异小，表明该盐型本身就具有缓释作用，且释放速度可以最小程度地依赖于pH，从而避免在体内不同区域的pH环境中对其释药速率的影响，造本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卢美哌隆药用盐，其特征在于，其为卢美哌隆游离碱与六个碳以上的有机酸形成的盐。2.如权利要求1所述的卢美哌隆药用盐，其特征在于：所述的“六个碳以上的有机酸”为C6～C
30
的有机酸；所述的“C6～C
30
的有机酸”选自：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、二十烷酸、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸、甘油三乙酸、木质酸、双羟萘酸、1
‑
羟基
‑
2萘甲酸、双羟萘酸和萘酸衍生物。3.如权利要求1所述的卢美哌隆药用盐，其特征在于：所述卢美哌隆药用盐为卢美哌隆半双羟萘酸盐，其中卢美哌隆与双羟萘酸以摩尔比1:0.5进行复合成盐。4.如权利要求3所述的卢美哌隆药用盐，其特征在于：所述卢美哌隆双羟萘酸盐为无定型；优选地，所述卢美哌隆半双羟萘酸盐无定型的X射线粉末衍射图基本如图3所示。5.权利要求1
‑
4任一项所述卢美哌隆药用盐的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志祥，朱涛，张贤，刘璐，刘爽，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：