【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用乌帕替尼治疗脊柱关节炎和银屑病
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月29日提交的美国临时专利申请第63/032,042号；2020年1月 31日提交的美国临时专利申请第62/968,849号；2019年10月29日提交的美国临时专利申请第62/927,548号；以及2019年9月30日提交的美国临时专利申请第62/908,163号的优先权，所有这些都通过引用整体并入本文。
技术介绍
[0003]中轴型脊柱关节炎(axSpA)包括一系列炎症性累及中轴骨骼。根据国际脊柱关节炎评估协会(ASAS)的axSpA标准，该疾病可通过放射学表现进一步分为2类：强直性脊柱炎 (AS)和“早期”形式的中轴型SpA，称为非放射学中轴型脊柱关节炎(nr
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axSpA)。nr
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axSpA 和AS患者具有共同的流行病学、遗传和临床疾病特征，包括疾病活动性和对治疗的相似应答。参见例如，Poddubnyy和Sieper，《风湿病学时论(Curr OpinRheumatol.)》(2014)26：377
‑
383。
[0004]根据国际治疗建议，非甾体抗炎药(NSAID)是axSpA的一线治疗。参见，例如，van derHeijde D等人，《风湿病学年鉴(Ann Rheum Dis.)》(2017)76：978
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991；Ward等人，《关节炎和风湿病(Arthritis Rheumatol.)》(2016)68：282
‑>298。在最多四个星期内服用两种非甾体抗炎药失败后，生物疾病改善抗风湿药(bDMARD)是下一个推荐的治疗选择。在axSpA，传统的合成的改善疾病的抗风湿药(csDMARD)和长期使用皮质类固醇无效，因此不推荐用于治疗中轴症状。参见，例如，van der Heijde D等人，《风湿病学年鉴(Ann Rheum Dis.)》(2017) 76：978
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991。此外，只有大约45％至50％的患者表现出国际脊柱关节炎评估协会40(ASAS40) 应答，并且只有大约15％至20％在未接受过生物治疗的患者中达到缓解状态，而对bDMARD 应答不足的axSpA患者的应答率甚至更低。参见，例如，Sieper和Poddubnyy，《柳叶刀杂志 (Lancet)(2017)390：73
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84；Sieper等人，《风湿病学年鉴》(2017)76：571
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592；Rudwaleit等人，《关节炎研究与治疗(Arthritis Res Ther.)》(2010)12：R117；Deodhar等人，《关节炎风湿病》(2019)71：599
‑
611。迄今为止，除NSAID外，尚无口服靶向疗法获批用于治疗强直性脊柱炎(AS)或非放射学axSpA。
[0005]银屑病关节炎(PsA)是一种慢性全身性炎症性疾病，属于脊柱关节炎(SpA)的一种亚型，其特征是关节炎和银屑病相关。PsA的病程通常以发作和缓解为特征。如果不加以治疗， PsA患者可能会出现持续性炎症、进行性关节损伤、残疾和预期寿命缩短。肌肉骨骼症状的初始治疗由非甾体抗炎药(NSAID)和局部皮质类固醇注射组成，而外用疗法则用于银屑病的初始治疗。对于这些措施缺乏疗效或毒性的受试者，建议对应答不足的受试者使用非生物疾病改善抗风湿药(非生物DMARD)(例如，甲氨蝶呤[MTX]、来氟米特[LEF]、柳氮磺胺吡啶[SSZ])和环孢素A进行系统治疗，然后进行抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗。其它生物疗法(例如，IL
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12/23或IL
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17抑制剂)也被推荐作为选定PsA受试者的抗TNF抑制剂的替代品。参见，例如，Gossec等人，《风湿病学年鉴》(2016)75：499
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510；Coates等人，《关节炎风湿病》(2016)68：1060
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71。然而，尽管目前可用的生物制剂取得了有益的结果，但大约40％的患者
在美国风湿病学会(ACR)评分中没有至少20％的改善，并且只有58％至61％的PsA患者在接受治疗1年后能够达到临床缓解，只有大约43％的患者达到至少1年的持续缓解。参见，例如，Gossec等人，《风湿病学年鉴》(2016)75：499
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510；Alamanos等人，《风湿病学杂志(JRheumatol.)》(2003)30：2641
‑
2644；Savolainen等人，《风湿病学杂志》(2003)30：2460
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8；Sandborn，《消化疾病(DigDis.)》(2010)28：536
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42；Sabre等人，《关节炎研究与治疗(ArthritisResTherapy)》(2010)12：R94；Perrotta等人，《风湿病学杂志》(2016)43：350
‑
5。
[0006]因此，对于治疗非放射学中轴型脊柱关节炎(nr
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axSpA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病关节炎(PsA)和银屑病(PsO)(包括作为PsA皮肤体征的PsO)的其它治疗选择，仍然存在明确的医疗需求。
技术实现思路
[0007]本公开解决了上述需求并提供了用于治疗中轴型脊柱关节炎(axSpA)，包括非放射学axSpA(nr
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axSpA)和强直性脊柱炎(AS)的方法，以及用于治疗银屑病关节炎(PsA)和银屑病(PsO)，包括作为PsA皮肤体征的PsO的方法。
[0008]以下列举的实施例1至77阐述了如本文所述的方法的某些方面。
[0009]实施例1：在某些方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性强直性脊柱炎(AS)的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少14周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用第一剂后的14周内达到国际脊柱关节炎评估协会40(ASAS40)应答。
[0010]实施例2：根据实施例1所述的方法，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到ASAS40应答。在实施例1所述的方法的某些实施例中，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中统计学显着的所述受试者群体在施用所述第一剂后的14周内达到ASAS40应答。
[0011]实施例3：根据实施例1或2所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性AS的所述受试者或多名受试者在施用所述第一剂后的14周内进一步达到选自由以下组成的组的至少一个结果：
[0012]a.强直性脊柱炎疾病活动性评分(ASDAS)较基线有所改善；
[0013]b.脊柱的磁共振成像(MRI)加本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗活动性强直性脊柱炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少14周，其量足以递送15 mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用第一剂后的14周内达到国际脊柱关节炎评估协会40（ASAS40）应答。2.根据权利要求1所述的方法，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10%的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到ASAS40应答。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的14周内进一步达到选自由以下组成的组的至少一个结果：a. 强直性脊柱炎疾病活动性评分（ASDAS）较基线有所改善；b. 脊柱的磁共振成像（MRI）加拿大脊柱关节炎研究协会（SPARCC）评分（MRI
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Spine SPARCC）较基线有所改善；c. ASAS部分缓解（PR）；d. 巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数50（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index 50，BASDAI50）应答；e. 巴氏强直性脊柱炎功能指数（Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index，BASFI）较基线有所改善；f. ASDAS低疾病活动性（LDA）；g. ASDAS非活动性疾病（ID）；h. ASDAS重大改善（MI）；和i. ASDAS临床重要改善（CII）。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用第一剂后的14周内进一步达到每个结果。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足2009年ASAS分类标准。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足选自由以下组成的组的至少一个标准：a. 巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分≥4；b. 强直性脊柱炎疾病活动性评分（ASDAS）>2.1；以及c. 患者对总背痛的评估（总背痛评分）>4，基于0至10数字评定量表。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时未接受过生物疾病改善抗风湿药（bDMARD）。9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对生物疾病改善抗风湿药（bDMARD）应答不足或不耐受。10.根据权利要求9所述的方法，其中在施用所述第一剂之前，所述治疗群体中的所述一名或多名受试者已经施用一种bDMARD，并且由于不耐受或缺乏疗效而在基线时停用所述bDMARD。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述bDMARD是肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂或白细
胞介素（IL）
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17抑制剂。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对至少两种NSAID应答不足或不耐受、对NSAIDS不耐受和/或对NSAID有禁忌症。13.一种在有需要的受试者中治疗活动性非放射学中轴型脊柱关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少14周，其量足以递送15 mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用第一剂后的14周内达到ASAS40应答。14.一种在有需要的受试者中治疗活动性非放射学中轴型脊柱关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少52周，其量足以递送15 mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用第一剂后的52周内达到ASAS40应答。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述受试者在基线时满足2009年ASAS中轴型脊柱关节炎分类标准，但不满足1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准的放射学标准。16.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述受试者在基线时满足选自由以下组成的组的至少一个标准：a. 巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分≥4；b. 强直性脊柱炎疾病活动性评分（ASDAS）≥2.1；c. 患者对总背痛的评估（总背痛评分）≥4，基于0至10数字评定量表；以及d. 炎症活动的客观征像，选自由以下组成的组：i. 骶髂（SI）关节MRI上活动性炎症的客观征象，和ii. 高敏C反应蛋白>正常上限（ULN）。17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述受试者在基线时未接受过bDMARD。18.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述受试者在基线时对bDMARD应答不足或不耐受。19.根据权利要求18所述的方法，其中在施用所述第一剂之前，所述受试者已经施用一种bDMARD，并且由于不耐受或缺乏疗效而在基线时停用所述bDMARD。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述bDMARD是肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂或白细胞介素（IL）
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17抑制剂。21.根据权利要求13至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在基线时对至少2种NSAID应答不足或不耐受、对NSAIDS不耐受和/或对NSAID有禁忌症。22.根据权利要求13至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到选自由以下组成的组的至少一个额外结果：a. 强直性脊柱炎疾病活动性评分（ASDAS）较基线有所改善；b. SI关节的磁共振成像（MRI）加拿大脊柱关节炎研究协会（SPARCC）评分（MRI
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SI关节SPARCC）较基线有所改善；c. ASAS部分缓解（PR）；d. 巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）50应答；
e. 巴氏强直性脊柱炎功能指数（Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index，BASFI）较基线有所改善；f. 强直性脊柱炎生活质量（ASQoL）较基线有所改善；g. ASAS健康指数（HI）较基线有所改善；h. 马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分（Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score，MASES）较基线有所改善；以及i. 线性巴氏强直性脊柱炎计量指数（BASMI
lin
）较基线有所改善。23.一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少12周，其量足以递送15 mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用第一剂后的12周内达到美国风湿病学会20%（ACR20）应答。24.一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少12周，其量足以递送30 mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用第一剂后的12周内达到美国风湿病学会20%（ACR20）应答。25.根据权利要求23或24所述的方法，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10%的所述受试者在施用所述第一剂后的12周内达到ACR20应答。26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性PsA的所述一名或多名受试者进一步达到选自由以下组成的组的至少一个结果：a. 在施用所述第一剂后的12周内，健康评估问卷
‑
残疾指数（HAQ
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DI）较基线有所改善；b. 在施用所述第一剂后的16周内，银屑病静态研究者总体评估（Static Investigator Global Assessment，sIGA）达到0或1，且较基线改善至少2分（对于基线sIGA ≥ 2的受试者）；c. 在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数（Psoriasis Area Severity Index，PASI）75应答（对于基线时BSA≥3%的银屑病受试者）；d. 在施用所述第一剂后的24周内Sharp/van der Heijde评分（SHS）较基线有所改善；e. 在施用所述第一剂后的24周内达到最小疾病活动性（MDA）；f. 在施用所述第一剂后的24周内，利兹附着点炎指数（Leeds Enthesitis Index，LEI）较基线有所改善，优选地其中所述改善是在施用所述第一剂后的24周内附着点炎消退（LEI = 0）（对于基线存在附着点炎（LEI >0）的受试者）；g. 在施用所述第一剂后的12周内达到ACR 20应答（乌帕替尼与阿达木单抗（adalimumab）相比的非劣效性）；h. 在施用所述第一剂后的12周内，36项简表健康调查（SF
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36）较基线有所改善；以及i. 在施用所述第一剂后的12周内，慢性病治疗疲劳功能评估（FACIT
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F）问卷较基线有所改善。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性PsA的所述一名或多名受试者进一步达到每个结果。28.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活
动性PsA的所述一名或多名受试者进一步达到选自由以下组成的组的至少一个结果：a. 在施用所述第一剂后的12周内，ACR 20应答并优于阿达木单抗（每隔一周40 mg）；以及b. 在施用所述第一剂后的24周内，利兹指趾炎指数（Leeds Dactylitis Index，LDI）较基线有所改善，优选地其中所述改善是在施用所述第一剂后的24周内指趾炎消退（LDI = 0）（对于基线存在指趾炎（LDI >0）的受试者）。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性PsA的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的12周内进一步达到ACR 20应答并优于阿达木单抗（每隔一周40 mg）。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性PsA的所述一名或多名受试者每天一次口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少12周，其量足以递送30 mg的乌帕替尼游离碱当量。31.根据权利要求23至30中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的12周内达到ACR 50...
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