治疗B细胞恶性肿瘤的阿卡替尼和卡帕塞替尼的治疗组合制造技术

本披露总体上涉及阿卡替尼和卡帕塞替尼的治疗组合，并且涉及相应的治疗方法、药物组合物、以及试剂盒。以及试剂盒。以及试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗B细胞恶性肿瘤的阿卡替尼和卡帕塞替尼的治疗组合


[0001]本披露总体上涉及阿卡替尼(acalabrutinib)和卡帕塞替尼(capivasertib)的治疗组合、用阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗的方法、包含阿卡替尼和卡帕塞替尼的药物组合物、以及包含阿卡替尼和卡帕塞替尼的试剂盒。

技术介绍

[0002]B细胞抗原受体(BCR)参与几种B细胞恶性肿瘤的发病机制，包括弥漫性大B细胞弥漫性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞白血病。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是BCR信号传导复合物下游的必需激酶。阿卡替尼(也称为ACP
‑
196，化学名称为4
‑
{8
‑
氨基
‑3‑
[(2S)
‑1‑
(丁
‑2‑
炔酰基)吡咯烷
‑2‑
基]咪唑并[1，5
‑
a]吡嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基)苯甲酰胺)是一种选择性、共价BTK抑制剂，是药物产品中的活性药物成分。被FDA批准用于治疗患有复发性或难治性套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病的成人，并且目前正在临床试验中评估对其他适应症(包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)的治疗。
[0003]AKT是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其在多种细胞过程(如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移)中发挥关键作用。哺乳动物细胞表达三种密切相关的AKT亚型，它们由不同的基因编码：AKT1(蛋白激酶Bα)、AKT2(蛋白激酶Bβ)和AKT3(蛋白激酶Bγ)。卡帕塞替尼(也称为AZD5363，化学名称为(S)
‑4‑
氨基
‑
N
‑
(1
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
羟丙基)
‑1‑
(7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)哌啶
‑4‑
甲酰胺)是所有三种AKT亚型的选择性抑制剂。目前正在临床研究中针对卡帕塞替尼在治疗包括乳腺癌和前列腺癌在内的癌症中使用进行评估。
[0004]非霍奇金淋巴瘤表示由“冷冻”在各个发育阶段的淋巴细胞引起的广谱疾病。尽管近年来对非霍奇金淋巴瘤生物学和遗传学的了解有所增加，但对于复发性/难治性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤的治疗，很少出现有效或治愈性的疗法。由于非霍奇金淋巴瘤与疾病相关的发病率和死亡率，以及少数有效的治疗选择，目前仍有大量未满足的医疗需求。
[0005]本披露涉及意外的发现，即阿卡替尼和卡帕塞替尼的治疗组合可为治疗B细胞恶性肿瘤(如非霍奇金淋巴瘤)提供有效的治疗选择，特别是如下所述的在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)时。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本披露涉及用于同时、分开或顺序施用的治疗组合，其中该组合包含具有式I的化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，以及具有式II的化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐。
[0011]在另一方面，本披露涉及治疗有需要的受试者的B细胞恶性肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用第一量的具有式I的化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，以及第二量的具有式II的化合物：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐，其中该第一量和该第二量一起包括治疗有效量。
[0016]在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含：
[0017]具有式I的化合物：
[0018][0019]或其药学上可接受的盐；
[0020]具有式II的化合物：
[0021][0022]或其药学上可接受的盐；以及
[0023]药学上可接受的载体。
[0024]在另一方面，本披露涉及试剂盒，该试剂盒包含：
[0025]具有式I的化合物：
[0026][0027]或其药学上可接受的盐，以及
[0028]具有式II的化合物：
[0029][0030]或其药学上可接受的盐。
附图说明
[0031]图1说明了在用阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗72小时后，TMD8细胞和OCI
‑
LY10细胞的组合信号热图(％生长信号抑制)。
[0032]图2A和2B分别说明了在用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗2小时或24小时后，TMD8细胞和OCI
‑
LY10细胞的蛋白质印迹。
[0033]图3说明了在TMD8人ABC DLBCL异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对肿瘤体积的影响。
[0034]图4说明了在TMD8人ABC DLBCL异种移植小鼠模型中，在用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗后，阿卡替尼和卡帕塞替尼的稳态药物暴露水平。
[0035]图5说明了在TMD8人ABC DLBCL异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对体重的影响。
[0036]图6说明了在OCI
‑
ly10人ABC DLBCL异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对肿瘤体积的影响。
[0037]图7说明了在OCI
‑
ly10人ABC
‑
DLBCL异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对体重的影响。
[0038]图8说明了在播散性TMD8
‑
luc2人ABC DLBCL异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对生存持续时间的影响。
具体实施方式
[0039]I.定义
[0040]除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本方面所属领域的技术人员通常所理解的相同的意义。
[0041]术语“组合”可以指同时、分开或连续施用两种或更多种药剂。在一个方面，“组合”可以指同时施用(例如，两种药剂以单一剂型施用)。在另一方面，“组合”是指分开施用(例如，两种药剂以分开的剂型施用，但基本上同时施用)。在本专利技术的另一方面，“组合”是指顺序施用(例如，其中施用第一药剂，随后延迟，接着施用第二或另外的药剂)。在顺序或分开施用的情况下，延迟施用后面的组分既不能太长也不能太短，以免失去组合的效益。
[0042]如本文使用的术语“共同施用”、“与......组合”、“同时”和“共时”包括向受试者施用两种或更多种活性药物成分，并且包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中在不同的时间施用，或在其中存在两种或更多种活性药物成分的组合物中的施用。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的人类受试者的B细胞恶性肿瘤的方法，该方法包括向该人类受试者施用第一量的具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐，以及第二量的具有式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中该第一量和该第二量一起包括治疗有效量。2.如权利要求1所述的方法，其中该B细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。3.如权利要求1所述的方法，其中该B细胞恶性肿瘤选自由以下组成的组：套细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；新发弥漫性大B细胞淋巴瘤；转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤；富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤；腿型原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤；EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔大B细胞淋巴瘤；血管内大B细胞淋巴瘤；间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)大B细胞淋巴瘤；以及具有MYC和BCL2重排或BCL6和MYC重排的高级别B细胞淋巴瘤。4.如权利要求1所述的方法，其中该B细胞恶性肿瘤选自由以下组成的组：新发弥漫性大B细胞淋巴瘤；转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤；富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤；腿型原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤；EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔大B细胞淋巴瘤；血管内大B细胞淋巴瘤；间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)大B细胞淋巴瘤；以及具有MYC和BCL2重排或BCL6和MYC重排的高级别B细胞淋巴瘤。5.如权利要求1所述的方法，其中该B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
6.如权利要求5所述的方法，其中该弥漫性大B细胞淋巴瘤选自由以下组成的组：新发弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤。7.如权利要求5所述的方法，其中该弥漫性大B细胞淋巴瘤选自由以下组成的组：生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤和活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤。8.如权利要求5所述的方法，其中该弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤。9.如权利要求5至8中任一项所述的方法，其中该人类受试者先前已接受至少一种针对该弥漫性大B细胞淋巴瘤的先前化学免疫疗法。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该方法包括将该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以及该具有式II的化合物或其药学上可接受的盐口服施用给该人类受试者。11.如权利要求11所述的方法，其中将该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与该具有式II的化合物或其药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：