一类新型PRMT5抑制剂及其在治疗乳腺癌中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类新型PRMT5抑制剂及其在治疗乳腺癌中的应用，属于抗肿瘤药物研究技术领域。本发明专利技术通过计算机辅助设计对Tadalafil进行改构，筛选得到了3种Tadalafil衍生化合物，并命名为ZJ

【技术实现步骤摘要】
一类新型PRMT5抑制剂及其在治疗乳腺癌中的应用


[0001]本专利技术属于抗肿瘤药物研究
，涉及新化合物的设计合成及抗肿瘤作用研究，具体涉及一类新型PRMT5抑制剂及其在治疗乳腺癌中的应用。

技术介绍

[0002]近年来，随着疾病多样化和耐药问题的频繁出现，对药物的需求日益增加。新药的开发往往存在开发周期长、成本高、成功率低的风险。计算机辅助药物设计可以在药物靶点识别、活性化合物筛选、化合物性质预测、化合物分子改构等多个方面极大地缩短药物研发时间，提高药物研发的效率。分子对接技术是计算机辅助药物设计的核心技术，该技术基于生物大分子的结构进行筛选，模拟小分子与生物大分子结合的三维结构，并计算其结合强度，综合评价二者的结合活性，具有准确性好、效率高的特点。
[0003]蛋白精氨酸甲基化转移酶(protein arginine methyltransferase，PRMTs)是催化染色质组蛋白中精氨酸甲基化的一类重要酶，可以催化S
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腺苷甲硫氨酸(S
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adenosyl
‑
L
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methionine，SAM)上的甲基转移到精氨酸。在真核生物中，甲基化的精氨酸可分为三种主要形式：单甲基精氨酸(monomethylated arginine，MMA)，不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)和对称二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginine，SDMA)。PRMTs家族共有9个成员，根据其催化精氨酸的甲基化类型分为三型。I型PRMT包括1、2、3、4、6，催化精氨酸残基的单甲基化和不对称二甲基化，II型PRMT包括5和9，催化单甲基化和对称二甲基化，而III型PRMT包括7，仅催化单甲基化。PRMT5是主要的II型PRMT，N端为磷酸甘油糖异构酶桶状结构，结合甲基化小体蛋白50(WD repeat
‑
containing protein methylosome protein 50，MEP50)，而C端是甲基转移酶催化结构域。PRMT5通常以四聚体形式存在，并与其伴侣MEP50形成异源复合物。
[0004]PRMT5在多种肿瘤中高表达，PRMT5高表达与患者生存率下降密切相关。在肿瘤中抑制PRMT5会造成DNA损伤、同源重组修复相关功能缺陷以及基因组稳定性降低，同时也可以促使P53信号通路活化，导致细胞周期阻滞和细胞死亡。
[0005]因此，由于PRMT5在肿瘤中的重要作用，其抑制剂的研究成为热点。目前，虽然目前已经报道的PRMT5抑制剂如GSK3326595、JNJ
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64619178和PF
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06939999已经进入临床试验阶段，但仍没有抑制剂上市，这是PRMT5抑制剂研发面临的突出挑战。他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶5(phosphodiesterase，PDE5)抑制剂，具有高效性、选择性和可逆性，在改善男性勃起功能障碍、治疗肺动脉高压、前列腺增生、心肌肥厚等方面具有良好的效果。在已上市的药物中，Tadalafil是一种新的PRMT5抑制剂，能够在乳腺癌中有效提高肿瘤细胞对阿霉素等化疗药物的敏感性，但其与PRMT5的结合能力及抗肿瘤活性仍有待于进一步提高。

技术实现思路

[0006]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一类新型PRMT5抑制剂及
其在治疗乳腺癌中的应用，能够解决现有PRMT5抑制剂与PRMT5的结合能力低，以及抗肿瘤活性低的技术问题。
[0007]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0008]本专利技术公开了一类新型PRMT5抑制剂，包括结构式如下的化合物：
[0009][0010]或者，其药学上可接受的盐。
[0011]本专利技术公开了上述的新型PRMT5抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
[0012]优选地，所述的药物为抑制MDA
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MB
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231细胞、MCF
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7细胞和HCC1937细胞增殖的药物。
[0013]本专利技术公开了上述的新型PRMT5抑制剂在制备化疗药物增敏剂中的应用。
[0014]优选地，所述新型PRMT5抑制剂能够增强化疗药物阿霉素、顺铂和奥拉帕尼的抗肿瘤作用。
[0015]一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含上述的新型PRMT5抑制剂和药学上可接受的稀释剂或赋形剂。
[0016]一种治疗乳腺癌的药物，其特征在于，由上述的新型PRMT5抑制剂和化疗药物组成。
[0017]优选地，所述化疗药物为阿霉素、顺铂或奥拉帕尼。
[0018]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0019]本专利技术通过计算机辅助设计对Tadalafil进行改构，第一，在Tadalafil分子相对独立的三部分(与母环相接的哌嗪、吲哚、苯环)上，安装含氮、氧、硫等杂原子的基团，使Tadalafil分子与蛋白产生更多氢键；第二，引入不同的烷基取代基，使Tadalafil分子与蛋白产生更多氢键的同时，增强其以疏水相互作用或芳香基团与蛋白产生的结合；第三，改变手性中心的手性，探索手性改变对Tadalafil分子与蛋白结合过程的影响；第四，将以上改动同时引入Tadalafil分子，探索这些改动对Tadalafil分子与蛋白结合的综合影响，经过分子对接分析，进行筛选得到了3种Tadalafl衍生化合物，并命名为ZJ
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781、ZJ
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782和ZJ
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783。ZJ
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78系列化合物可以和PRMT5结合并抑制PRMT5功能。体内外实验进一步表明，ZJ
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78系列化合物可以抑制乳腺癌细胞增殖、促进凋亡，并促进化疗药物阿霉素、顺铂和奥拉帕尼的抗肿瘤作用。
附图说明
[0020]图1为本专利技术的ZJ
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78系列化合物的合成示意图；
[0021]图2a为ZJ
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781的核磁图谱；
[0022]图2b为ZJ
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782的核磁图谱；
[0023]图2c为ZJ
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783的核磁图谱；
[0024]图3为本专利技术的ZJ
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78系列化合物与PRMT5蛋白的SPR分析结果；其中，(a)和(b)分别为ZJ
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781时间和浓度的影响结果图；(c)和(d)分别为ZJ
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782时间和浓度的影响结果图；(e)和(f)分别为ZJ
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783时间和浓度的影响结果图；
[0025]图4为本专利技术的ZJ
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78系列化合物抑制PRMT5的酶功能；
[0026]图5为不同浓度梯度的ZJ
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78系列化合物处理MDA
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MB
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类新型PRMT5抑制剂，其特征在于，包括结构式如下的化合物：或者，其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的新型PRMT5抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物为抑制MDA
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MB
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231细胞、MCF
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7细胞和HCC1937细胞增殖的药物。4.权利要求1所述的新型PRMT5抑制剂在制备化疗药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈苏宁，张健，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：