吩嗪衍生物在制备通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌干细胞干性药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类吩嗪衍生物通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌细胞干性的应用。这类吩嗪衍生物(CPUL119，CPUL129，CPUL149)可以显著减弱乳腺癌细胞的干性而不影响细胞活力。CPUL119、CPUL129和CPUL149可以通过与铁相互作用在溶酶体中积累和隔离铁，并通过调节参与铁运输和储存的蛋白(IRP2、TfR1、铁蛋白)的表达来触发铁中毒。此外，抑制铁离子中毒可以减弱这类化合物对乳腺癌干细胞的抑制。本发明专利技术揭示CPUL119、CPUL129和CPUL149可通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌细胞的干性，是一类极具潜力的治疗乳腺癌先导化合物。力的治疗乳腺癌先导化合物。力的治疗乳腺癌先导化合物。

【技术实现步骤摘要】
吩嗪衍生物在制备通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌干细胞干性药物中的应用


[0001]本专利技术涉及化合物的医药用途，特别涉及吩嗪衍生物在制备通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌细胞干性药物中的应用。

技术介绍

[0002]癌症干细胞被认为是癌症进展的根源。乳腺癌因其异质性表现为复发、转移和化疗耐药等特点，而这种异质性可能与乳腺癌干细胞有关。靶向乳腺癌干细胞被认为是一种潜在的乳腺癌治疗方法。
[0003]许多信号通路，如Wnt，Hedgehog和Hippo，已被证实在乳腺癌干细胞进展中起重要作用。靶向癌症干细胞的小分子化合物和生物制剂得到了较好的开发，如靶向白血病干细胞的Glasdegib和靶向白血病干细胞中高表达CD123的ELZONRIS，它们已经获得了美国食品药品监督管理局的批准。然而，目前仍没有针对乳腺癌干细胞的药物被批准用于乳腺癌治疗的临床应用。因此，寻找新的化合物或通过“老药新用”来寻找靶向乳腺癌干细胞的药物变得越来越重要。
[0004]近年来，有研究发现乳腺癌干细胞中铁代谢异常。乳腺癌干细胞中的铁含量增加，导致乳腺癌干细胞对铁螯合更加敏感。铁的存在可直接改变细胞的分化，铁向溶酶体转移的缺失可增加癌细胞的干细胞性。铁也能通过诱导活性氧(ROS)中最强的氧自由基Fenton反应产生OH
‑
，而OH
‑
能攻击脂质增加脂质过氧化，这是铁中毒的关键因素之一。此外，不同的铁调节蛋白如铁反应元件结合蛋白2(ironresponsive element binding protein 2，IRP2)、转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1，TfR1)和铁蛋白对铁稳态有调节作用。乳腺癌干细胞溶酶体中TfR1和转铁蛋白降解增加，而运铁素(FPN)降解减少。转铁蛋白的降低导致ROS和铁细胞凋亡的抑制。铁蛋白是储存铁的容器，超氧化物自由基可触发铁蛋白释放Fe
2+
。使用溶酶体破坏剂siramesine可增加乳腺癌细胞内的铁含量，导致ROS增加和铁卟啉症的发生。铁蛋白的降解伴随着铁死亡的诱导。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术目的是提供吩嗪衍生物在制备通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌细胞干性药物中的应用。
[0006]本专利技术要解决的技术问题是探明吩嗪衍生物通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌细胞干性的应用，为乳腺癌治疗的新药研发和创新疗法提供药学基础。
[0007]技术方案：本专利技术所述吩嗪衍生物在制备通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌干细胞干性药物中的应用，
[0008]所述吩嗪衍生物包括CPUL119、CPUL129和CPUL149，
[0009][0010]进一步地，所述的乳腺癌干细胞包括人乳腺癌细胞系MCF
‑
7细胞、MDA
‑
MB
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231细胞或MCF
‑7‑
Adr细胞。
[0011]进一步地，所述MCF
‑
7细胞、MDA
‑
MB
‑
231细胞或MCF
‑7‑
Adr细胞以3000
‑
5000细胞/孔的密度接种。
[0012]进一步地，将柠檬酸铁铵(FAC)添加到乳腺癌细胞中提高细胞铁浓度，促进干细胞标记物和铁蛋白的表达。
[0013]进一步地，所述药物通过尾静脉注射。
[0014]溶酶体铁离子浓度的降低可维持癌细胞的干细胞性。乳腺癌中铁输出相关基因的减少和铁输入相关基因的增加代表了较好的预后。乳腺癌干细胞中铁的增加促进铁依赖蛋白的活性，并通过降低溶酶体中的铁储备来避免铁过载造成的损害，从而达到符合癌症干细胞代谢水平的“铁稳态调节”。盐霉素及其衍生物可以通过隔离溶酶体中的铁来靶向乳腺癌干细胞。靶向溶酶体中的铁可以杀死其他肿瘤中的癌症干细胞，如鼻咽癌和结肠直肠癌。溶酶体隔离铁是一种靶向乳腺癌干细胞的有效方法。
[0015]本专利技术的吩嗪衍生物能在不影响细胞活力的情况下特异性减弱乳腺癌细胞的干性，可以显著降低干细胞性标志物CD44+/CD24
‑
亚群的表达，减弱乳腺成球能力和肿瘤启动能力等。该类吩嗪衍生物可以通过与铁相互作用在溶酶体中积累和隔离铁，并通过调节参与铁运输和储存的蛋白(IRP2、TfR1、铁蛋白)表达来触发铁中毒。此外，抑制铁离子中毒可以减弱这三种化合物对乳腺癌细胞干性的抑制。本专利技术公开了CPUL119、CPUL129和CPUL149可通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌细胞的干性，是一类极具潜力的治疗乳腺癌先导化合物。
[0016]这类吩嗪衍生物(CPUL119，CPUL129，CPUL149)可以显著减弱乳腺癌细胞的干性而不影响细胞活力。CPUL119、CPUL129和CPUL149可以通过与铁相互作用在溶酶体中积累和隔离铁，并通过调节参与铁运输和储存的蛋白(IRP2、TfR1、铁蛋白)的表达来触发铁中毒。此外，抑制铁离子中毒可以减弱这类化合物对乳腺癌干细胞的抑制。本专利技术揭示CPUL119、CPUL129和CPUL149可通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌细胞的干性，是一类极具潜力的治疗乳腺癌先导化合物。
[0017]有益效果：本专利技术揭示CPUL119、CPUL129和CPUL149可通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌细胞的干性，是一类极具潜力的治疗乳腺癌先导化合物。
附图说明
[0018]图1为吩嗪衍生物CPUL119、CPUL129和CPUL149处理48小时的MCF
‑
7细胞中干细胞标记物(Sox2、Oct4、Nanog和ALDH1A1)表达的qPCR分析；
[0019]图2为Western blot分析中所述MCF
‑
7细胞中干细胞标记物的蛋白表达；
[0020]图3为通过伤口愈合分析，分别在使用或不使用CPUL119、CPUL129和CPUL149治疗24小时和48小时的细胞中测量并量化迁移能力；
[0021]图4为通过对MCF
‑
7细胞进行转移侵袭分析，分析并量化其侵袭能力；
[0022]图5为连续稀释MDA
‑
MB
‑
231细胞并分别加入或不加入CPUL119、CPUL129或CPUL149预处理时，获取的肿瘤图像及肿瘤形成率；
[0023]图6为建立裸鼠肺转移模型。
具体实施方式
[0024]实施例1：CPUL119、CPUL129和CPUL149是抑制乳腺癌干细胞的化合物。
[0025]通过MTT从实验室之前建立的吩嗪化合物库中筛选出能够特异性减弱乳腺癌细胞的干性而不影响细胞活力的潜在化合物。将MCF
‑
7、MDA
‑
MB
‑
231和MCF
‑7‑
Adr细胞以3000
‑
5000细胞/孔的密度接种到96孔板中。24小时后，加入不同浓本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吩嗪衍生物在制备通过触发铁死亡特异性减弱乳腺癌干细胞干性药物中的应用。所述吩嗪衍生物包括CPUL119、CPUL129和CPUL149，2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的乳腺癌干细胞包括人乳腺癌细胞系MCF
‑
7细胞、MDA
‑
MB
‑
231细胞或MCF
‑7‑
Adr细胞。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述MCF...

【专利技术属性】
技术研发人员：江峰，张春花，郑禄枫，张东宇，王荣，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：