用JAK抑制剂治疗汗腺炎制造技术

利用抑制包括Janus激酶(JAK)在内的某些激酶的化合物及类似物来治疗化脓性汗腺炎的方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用JAK抑制剂治疗汗腺炎


[0001]本专利技术提供利用抑制包括Janus激酶(JAK)在内的某些激酶的化合物及类似物来治疗化脓性汗腺炎的方法。

技术介绍

[0002]蛋白激酶是催化蛋白中特定残基的磷酸化的酶家族，大体分为酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过度表达或不适当的调节、异常调节或去调节以及生长因子或细胞因子的过度生产或生产不足引起的不适当的激酶活性与许多疾病有牵连，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘和其他呼吸道疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢病症和神经性病症及神经退行性病症，例如阿尔兹海默病。不适当的激酶活性会触发与前面提及的疾病以及相关的疾病牵连的涉及细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、凋亡和细胞迁移的多种生物细胞反应。
[0003]因此，蛋白激酶已作为用于治疗干预的靶标的一类重要的酶出现。特别地，细胞蛋白酪氨酸激酶(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)的JAK家族在细胞因子信号传导中起重要作用(Kisseleva等人, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka等人Genome Biology 2004, 5, 253)。细胞因子一结合至它们的受体就会激活JAK，然后JAK将细胞因子受体磷酸化，从而为信号传导分子，特别是最终导致基因表达的信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)家族的成员生成对接位点(docking site)。已知许多细胞因子激活JAK家族。这些细胞因子包括：干扰素(IFN)家族(IFN
‑
α、IFN
‑
β、IFN
‑
Ω、限制素(Limitin)、IFN
‑
γ、IL
‑
10、IL
‑
19、IL
‑
20、IL
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22)、gp130家族(IL
‑
6、IL
‑
11、OSM、LIF、CNTF、NNT
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1/BSF
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3、G
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CSF、CT
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1、瘦素(Leptin)、IL
‑
12、IL
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23)，γC家族(IL
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2、IL
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7、TSLP、IL
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9、IL
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15、IL
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21、IL
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4、IL
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13)、IL
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3家族(IL
‑
3、IL
‑
5、GM
‑
CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF
‑
1、HGF)和G蛋白偶联受体(AT1)。
[0004]化脓性汗腺炎(HS)是一种慢性、炎症性、复发性、使人衰弱的皮肤疾病，通常出现在青春期之后，在机体的顶泌腺承载区域伴有疼痛、深层、发炎的病变。Zouboulis, C.等人, Dermatology, 231(2), 第184
‑
190页(2015)。HS呈现出可变的临床过程。该疾病的主要特征之一是擦烂的发生，虽然皮肤的其他区域也可能受到影响。受影响的区域按频率降低的顺序为：腹股沟、腋窝、会阴和肛周以及女性的乳腺下的褶皱和/或乳房间的褶皱、臀部、阴阜、头皮、耳后区域和眼睑。
[0005]在西欧，自我报告疾病的患病率约为1%。从症状起始到诊断的平均间隔为7.2年。女性受影响的频率是男性的2
‑
5倍，并且该疾病在黑人中可能比在白人中更普遍。疾病的严重程度范围从轻度(局部的病变)到重度(多个区域的广泛分散的病变，包括相互连接的窦道和增生性瘢痕)。瘢痕形成引起的疼痛、引流和运动范围限制可降低生活质量。Jemec, G.B., New Eng. J. Med., 366: 158
‑
64 (2012); Kimball, A.等人, New Eng. J. Med., 375(5), 第422
‑
434页(2016)。
[0006]疼痛是HS的一个突出特征，其以最近定义的核心结局指标集反映，该核心结局指
标集将在未来的试验中进行评估。Thorlacius, L.等人, Brit. J. Derm., 179(3), 第642
‑
650页(2018)。大多数患者用数字评价量表
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11(NRS 11)评价他们的疼痛的范围是4/10
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10/10，并且在不同时间将其描述为热、烧灼、压力拉伸、切割、尖锐、绷紧、分裂、啃咬、压痛、抽痛和疼痛。目前，阿达木单抗是唯一获批的用于中度至重度HS的医学治疗。这是基于阿达木单抗用于HS的两个类似设计的(PIONEER I和PIONEER II ) 3期多中心试验。Kimball, A.等人, New Eng. J. Med., 375(5), 第422
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434页(2016)。PIONEER I共招募307名患者，且PIONEER II共招募326名患者。每周接受阿达木单抗的组在第12周的临床响应率[化脓性汗腺炎临床响应(HiSCR)]：定义为脓肿和炎症性结节计数较基线减少至少50%，且脓肿或引流瘘管计数未增加]显著高于安慰剂组：在PIONEER I中为41.8%对26.0%(P = 0.003)且在PIONEER II中为58.9%对27.6%(P<0.001)。仅在PIONEER II中接受阿达木单抗的患者在第12周的等级排序次要结局(病变、疼痛和疾病严重程度的改良Sartorius评分)的改善显著大于安慰剂组。Kimball, A.等人, 同上。研究设计之间的主要区别为：在PIONEER I中要求接受用于HS的口服抗生素药剂的患者在基线之前停止治疗至少28天；在PIONEER II中，允许患者继续以稳定的剂量用抗生素(四环素类)治疗。
[0007]因此，相当数量的中度至重度HS患者(约40%)对阿达木单抗的治疗无响应，并且由此仍然存在对中度至重度HS患者的有效、安全并且耐受性良好的治疗的未满足的需求。本文公开了抑制某些激酶(例如JAK1、Tyk2/JAK1和Tyk2)的化合物和类似物对治疗HS有用的发现。相应地，本文描述了减少人受试者中HS症状的严重程度的方法。这些方法可以包括对受试者给予包含有效减少炎症性病变(例如，结节、脓肿或引流瘘管)的数量和/或尺寸、阻止其进展、减少由其引起的疼痛或延迟进一步的病变发展的这类化合物的药物组合物的步骤。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供用于治疗受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含对有需要的受试者给予本文所公开的抑制JAK (例如JAK1、Tyk2/JAK1和Tyk2)的任何化合物。
[0009]在一些实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的受试者的化脓性汗腺炎的方法,所述方法包含对有需要的受试者给予选自JAK1、Tyk2/JAK1和Tyk2的JAK抑制剂的步骤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2/JAK1抑制剂为[(1S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基][(1R,5S)
‑3‑
{2
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基]嘧啶
‑4‑
基}
‑
3,8
‑
二氮杂二环[3.2.1]辛
‑8‑
基]甲酮或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2/JAK1抑制剂为[(1R)
‑
2,2
‑
二氟环丙基][(1R,5S)
‑3‑
{2
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基]嘧啶
‑4‑
基}
‑
3,8
‑
二氮杂二环[3.2.1]辛
‑8‑
基]甲酮或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述盐为对甲苯磺酸盐。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述JAK1抑制剂为N
‑
{顺式
‑3‑
[甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基]环丁基}丙烷
‑1‑
磺酰胺或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂为(1r,3r)
‑3‑
(氰基甲基)
‑3‑
(4
‑
(6
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑4‑
基)
‑
1H...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：