一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用。所述药物组合物包括药物活性成分、基质形成剂和溶胀剂。本发明专利技术的布瓦西坦药物组合物具有缓释作用，与普通凝胶骨架缓释制剂相比释放曲线更平缓，达到了降低药物释放速率、控制药物在体内的有效剂量、血药浓度更加平稳、降低毒副作用、降低每日给药次数的目的。的。的。

【技术实现步骤摘要】
一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用
[0001]本申请要求申请人于2020年7月9日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202010655757.X，专利技术名称为“一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术属于药物组合物领域，涉及一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0003]布瓦西坦为一种抗癫痫药物，临床上作为4岁及以上部分发作型的癫痫患者的单药治疗。
[0004]布瓦西坦(brivaracetam，也称布立西坦)的化学名称为(2S)
‑2‑
[(4R)
‑2‑
氧代
‑4‑
丙基四氢
‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
基]丁酰胺((2S)
‑2‑
[(4R)
‑2‑
oxo
‑4‑
propyltetrahydro
‑
1H
‑
pyrrol
‑1‑
yl]butanamide)，分子式为C
11
H
20
N2O2，其结构式为：
[0005][0006]布瓦西坦为白色或类白色结晶粉末，为BCS I类药物，易溶于水(0.7g/mL)、pH 1.2盐酸溶液(0.85g/mL)、pH 4.5缓冲液(0.85g/mL)和pH 7.4缓冲液(0.84g/mL)，终末半衰期较短(9h)，因此，该药物在体内有效血药浓度维持时间较短。现有市售制剂为布瓦西坦片、布瓦西坦口服液和布瓦西坦注射液，布瓦西坦片规格较多，分为10mg、25mg、50mg、75mg和100mg，布瓦西坦口服液和布瓦西坦注射液规格均为10mg/mL。
[0007]市售布瓦西坦片的给药方法为：推荐起始剂量50mg，每天2次，根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可能调整为25mg每天2次或者100mg每天2次。即该市售片由于释放较快，在临床使用中无法有效控制体内剂量。此外，该给药方法需根据服药后患者的病情进展调整剂量，不利于患者自行服药。
[0008]现有技术制备的布瓦西坦片大多数为速释片，UCB公司的专利(授权公告号：CN102046153B)公开了一种包含布立西坦(Brivaracetam)的新的药物组合物，能够控制药物的释放速率，给药时提供至少16h的治疗效果。但该方法制备的药物组合物释放速率偏快，且未见该工艺的产品上市。
[0009]因此，亟需开发一种缓释片，以达到降低药物释放速率、控制药物在体内的有效剂量、降低每日给药次数的目的。每日给药一次可提高患者顺从性，且可通过减少药物在血液中的最高含量，延长药物在体内的时间，控制药物在体内的有效剂量，降低药物毒副作用，达到有效的治疗效果。

技术实现思路

[0010]为改善上述技术问题，本专利技术提供了一种布瓦西坦药物组合物，其为24小时缓慢释放药物，其溶出同时满足以下三个特征：
[0011]A)在1小时内溶出不超过40％的药物活性成分；
[0012]B)在6小时内溶出20％～70％的药物活性成分；
[0013]C)在24小时内溶出不低于65％的药物活性成分；
[0014]所述药物活性成分可以选自布瓦西坦、布瓦西坦的药学上可接受的配合物、布瓦西坦的药学上可接受的盐、布瓦西坦的药学上可接受的溶剂化物和布瓦西坦的药学上可接受的水合物中的一种、两种或更多种。
[0015]优选地，所述布瓦西坦药物组合物的溶出同时满足以下三个特征：
[0016]A)在1小时内溶出不超过40％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0017]B)在6小时内溶出20％～70％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0018]C)在24小时内溶出不低于65％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。
[0019]优选地，所述布瓦西坦药物组合物，其为24小时缓慢释放药物，其溶出同时满足以下三个特征：
[0020]A)在1小时内溶出不超过35％的所述药物活性成分；优选地，在1小时内溶出不超过35％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0021]B)在6小时内溶出30％～70％的所述药物活性成分；优选地，在6小时内溶出30％～70％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0022]C)在24小时内溶出不低于75％的所述药物活性成分；优选地，在24小时内溶出不低于75％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。
[0023]还优选地，所述的布瓦西坦药物组合物的溶出同时满足以下三个特征：
[0024]A)在1小时内溶出不超过30％的所述药物活性成分；优选地，在1小时内溶出不超过30％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0025]B)在6小时内溶出30％～65％的所述药物活性成分；优选地，在6小时内溶出30％～65％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0026]C)在24小时内溶出不低于75％的所述药物活性成分；优选地，在24小时内溶出不低于75％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。
[0027]更优选地，所述的布瓦西坦药物组合物的溶出同时满足以下三个特征：
[0028]A)在1小时内溶出不超过30％的所述药物活性成分；优选地，在1小时内溶出不超过30％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0029]B)在6小时内溶出30％～65％的所述药物活性成分；优选地，在6小时内溶出30％～65％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0030]C)在24小时内溶出不低于80％的所述药物活性成分；优选地，在24小时内溶出不低于80％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。
[0031]其中，所述“溶出”指药物活性成分(如布瓦西坦或其药学上可接受的盐)的累积溶出度；进一步地，所述累积溶出度在pH 4.5醋酸缓冲液中测得。本领域技术人员能够理解，随着时间增加，所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐的溶出度逐渐增加。
[0032]本专利技术提供了一种布瓦西坦药物组合物，其包括药物活性成分、基质形成剂和溶
胀剂；
[0033]所述的药物活性成分选自下述物质中的一种、两种或更多种：布瓦西坦、布瓦西坦的药学上可接受的配合物、布瓦西坦的药学上可接受的盐、布瓦西坦的药学上可接受的溶剂化物和布瓦西坦的药学上可接受的水合物；
[0034]所述的基质形成剂是指可提供结构完整性并有助于控制或延长药物释放速率的物质；例如，选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：聚醋酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡波姆、多糖、聚丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物(SR，以下简称KSR)和聚乙烯醇；
[0035]所述的溶胀剂是指可从胃液吸水导致固体制剂的尺寸膨胀，而且可以通过产生通道或通过形成亲水胶体而影响药物释放速率的物质；例如选自包括下述物质中的一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦药物组合物，其特征在于：其为24小时缓慢释放药物，其溶出同时满足以下三个特征：A)在1小时内溶出不超过40％的药物活性成分；B)在6小时内溶出20％～70％的药物活性成分；C)在24小时内溶出不低于65％的药物活性成分；所述药物活性成分选自布瓦西坦、布瓦西坦的药学上可接受的配合物、布瓦西坦的药学上可接受的盐、布瓦西坦的药学上可接受的溶剂化物和布瓦西坦的药学上可接受的水合物中的一种、两种或更多种；优选地，所述布瓦西坦药物组合物的溶出同时满足以下三个特征：A)在1小时内溶出不超过40％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；B)在6小时内溶出20％～70％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；C)在24小时内溶出不低于65％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的布瓦西坦药物组合物，其特征在于：其为24小时缓慢释放药物，其溶出同时满足以下三个特征：A)在1小时内溶出不超过35％的所述药物活性成分；优选地，在1小时内溶出不超过35％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；B)在6小时内溶出30％～70％的所述药物活性成分；优选地，在6小时内溶出30％～70％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；C)在24小时内溶出不低于75％的所述药物活性成分；优选地，在24小时内溶出不低于75％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；优选地，所述的布瓦西坦药物组合物为24小时缓慢释放药物，其溶出同时满足以下三个特征：A)在1小时内溶出不超过30％的所述药物活性成分；优选地，在1小时内溶出不超过30％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；B)在6小时内溶出30％～65％的所述药物活性成分；优选地，在6小时内溶出30％～65％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；C)在24小时内溶出不低于75％的所述药物活性成分；优选地，在24小时内溶出不低于75％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；还优选地，所述的布瓦西坦药物组合物为24小时缓慢释放药物，其溶出同时满足以下三个特征：A)在1小时内溶出不超过30％的所述药物活性成分；优选地，在1小时内溶出不超过30％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；B)在6小时内溶出30％～65％的所述药物活性成分；优选地，在6小时内溶出30％～65％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；C)在24小时内溶出不低于80％的所述药物活性成分；优选地，在24小时内溶出不低于80％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。3.一种布瓦西坦药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：药物活性成分、基质形成剂和溶胀剂；所述的药物活性成分选自下述物质中的一种、两种或更多种：布瓦西坦、布瓦西坦的药
学上可接受的配合物、布瓦西坦的药学上可接受盐、布瓦西坦的药学上可接受溶剂化物和布瓦西坦的药学上可接受水合物；所述的基质形成剂选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、KSR、卡波姆、多糖、聚丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物和聚乙烯醇中的一种或多种；所述的溶胀剂选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：交联聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲纤维素、海藻酸盐、钙盐和波拉克林钾中的一种或多种；优选地，所述的药物活性成分为布瓦西坦；和/或，所述的基质形成剂为聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、KSR、卡波姆和多醣中的一种、两种或更多种；和/或，所述的溶胀剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯和羧甲基淀粉钠中的一种、两种或更多种；还优选地，所述的药物活性成分的重量百分比为2.00％～50.00％；所述的重量百分比是指药物活性成分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；和/或，所述的基质形成剂的重量百分比为5.00％～60.00％，所述的重量百分比是指基质形成剂的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；和/或，所述的溶胀剂的重量百分比为5.00％～60.00％，所述的重量百分比是指溶胀剂的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；优选地，所述的药物活性成分的重量百分比为3.00％～20.00％，所述的重量百分比是指药物活性成分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；和/或，所述的基质形成剂的重量百分比为30.00％～50.00％，所述的重量百分比是指基质形成剂的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；和/或，所述的溶胀剂的重量百分比为20.00％～50.00％，所述的重量百分比是指溶胀剂的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比。4.如权利要求3所述的布瓦西坦药物组合物，其特征在于：所述的多醣选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：黄原胶、菊粉、瓜耳树胶、壳聚糖、角豆胶、角叉菜胶和纤维素衍生物；优选地，所述的纤维素衍生物选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：离子性纤维素聚合物和非离子性纤维素聚合物；优选地，所述的离子性纤维素聚合物选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、羧甲基纤维素钙盐、羧乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟乙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素醋酸邻
苯二甲酸酯、乙酸羟丙基纤维素琥珀酸酯和乙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；和/或，所述的非离子性纤维素聚合物选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素醋酸酯和羟乙基乙基纤维素。5.如权利要求3或4所述的布瓦西坦药物组合物，其特征在于：所述的布瓦西坦药物组合物进一步包括润滑剂和/或稀释剂；优选地，所述的润滑剂选自滑石、硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇和氯化钠中的一种、两种或更多种；和/或，所述的稀释剂选自右旋糖、乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、环糊精和环糊精衍生物中的一种、两种或更多种；优选地，所述的硬脂酸金属盐选自包括硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌中的一种、两种或更多种；和/或，所述的硬脂酸酯选自包括聚氧乙烯硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和棕榈硬脂酸甘油酯中的一种、两种或更多种；和/或，所述的环糊精选自包括α
‑
环糊精、β
‑
环糊精和γ
‑
环糊精中的一种、两种或更多种；和/或，所述的环糊精衍生物选自包括环糊精葡萄糖衍生物、环糊精羟丙基衍生物、环糊精甲基衍生物、环糊精乙基衍生物、环糊精乙酰基衍生物、环糊精磺丁基衍生物和离子性环糊精衍生物中的一种、两种或更多种；优选地，所述的润滑剂的重量百分比为0～3.00％，所述的重量百分比是指润滑剂的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；和/或，所述的稀释剂的重量百分比为0～30.00％，所述的重量百分比是指稀释剂的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；优选地，所述的润滑剂的重量百分比为0.50％～2.00％，所述的重量百分比是指润滑剂的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；和/或，所述的稀释剂的重量百分比为0～20.00％，所述的重量百分比是指稀释剂的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比。6.如权利要求3
‑
5任一项所述的布瓦西坦药物组合物，其特征在于：所述的布瓦西坦药物组合物由药物活性成分、基质形成剂和溶胀剂组成；所述的药物活性成分选自布瓦西坦、布瓦西坦的药学上可接受的配合物、布瓦西坦的药学上可接受的盐、布瓦西坦的药学上可接受的溶剂化物和布瓦西坦的药学上可接受的水合物中的一种、两种或更多种；
所述的基质形成剂选自聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、KSR、卡波姆和多糖中的一种、两种或更多种；所述的溶胀剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、海藻酸盐和钙盐中的一种、两种或更多种；优选地，所述的布瓦西坦药物组合物由以下组分组成：布瓦西坦、KSR、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、卡波姆和硬脂酸镁；或者，所述的布瓦西坦药物组合物由以下组分组成：布瓦西坦、KSR、交联聚乙烯吡咯烷酮、...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭桢，陈丽娜，温益峰，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：