甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种甲磺酸达比加群酯包合物其包括甲磺酸达比加群酯和环糊精。本发明专利技术的甲磺酸达比加群酯包合物能够有效提高药物的溶解度，比甲磺酸达比加群酯的溶解度提高2

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用
[0001]本申请要求享有下列在先申请的优先权权益：2020年11月27日向中国国家知识产权局提交的申请号为202011363686.2，名称为“甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用”的中国专利技术专利申请。上述在先申请的全文通过引用的方式并入本文。


[0002]本专利技术涉及甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用。

技术介绍

[0003]达比加群酯是一种新型的口服抗凝药物，其结构式如式Ⅰ所示。口服吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
[0004][0005]与传统口服抗凝药物华法林相比，达比加群酯具有不良反应发生率低，无需常规监测，治疗窗宽，不受饮食影响等优势。
[0006]达比加群酯口服后吸收迅速，达峰时间约为1～2h，但其口服生物利用度仅为3％～7％。该化合物在水性溶液中的溶解度呈现pH依赖性，在酸性溶液中溶解度高，在pH>4.0条件下几乎不溶。达比加群酯在人体内生物利用度低。
[0007]专利US9925174公开了达比加群酯胶囊的处方工艺，为含有酒石酸丸芯的微丸胶囊，通过有机酸提供酸性微环境增加药物溶解度，但制备工艺复杂，且研究表明，该市售制剂的生物利用度仅为3％～7％。现有技术中有关达比加群酯胶囊的制剂，多数通过有机酸提供酸性微环境，但对胃肠道刺激性大且肠道中生物利用度低。因此，寻找胃肠道刺激性低、稳定性高、溶解度高、体外溶出及体内生物利用度高的达比加群制剂是目前急需解决的技术难题。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是为了解决现有技术中达比加群制剂药物溶解度不高、生物利用度低、需要用到有机酸胃肠道刺激性大等缺陷而提供了一种甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用。本专利技术的甲磺酸达比加群酯包合物能有效提高药物的溶解度，从而提高生物利用度，而且避免使用有机酸能够减少药物对胃肠道的刺激性。该方法可连续化加工，生产效率高，工艺重现性好，市场化前景好。
[0009]本专利技术提供了一种甲磺酸达比加群酯包合物其包括甲磺酸达比加群酯和环糊精。
[0010]本专利技术中，所述的环糊精优选α
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环糊精、β
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环糊精、γ环糊精、羟丙基
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β
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环糊精和磺丁基
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β
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环糊精中的一种或多种，进一步优选羟丙基
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β
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环糊精和/或磺丁基
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β
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环糊精。
[0011]本专利技术中，所述的环糊精与所述的甲磺酸达比加群酯的摩尔比值优选0.1～100，进一步优选0.2～10，再进一步优选0.3～5，例如1或2。
[0012]本专利技术中，所述的甲磺酸达比加群酯包合物，优选由甲磺酸达比加群酯和环糊精组成。
[0013]本专利技术中，所述的甲磺酸达比加群酯包合物还可以进一步包括pH值调节剂、增溶剂和助溶剂。
[0014]本专利技术还提供了本专利技术还提供了所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将甲磺酸达比加群酯与环糊精进行包合，得到所述的甲磺酸达比加群酯包合物即可。
[0015]所述的甲磺酸达比加群酯包合物可以采用本领域中的常规包合条件进行，本专利技术中优选以下包合条件：
[0016]所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行。当在溶剂中进行时，所述的溶剂优选水或水与有机溶剂的混合溶剂；所述的有机溶剂优选醇类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的“水与有机溶剂的混合溶剂”再进一步优选甲醇与水的混合溶剂或乙醇与水的混合溶剂。
[0017]在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法中，所述环糊精优选以其水溶液的形式使用，所述的环糊精水溶液的质量浓度优选1％～50％，进一步优选5％～20％，例如9％，所述的质量浓度是指环糊精的质量与环糊精水溶液总质量的百分比。
[0018]在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法中，所述的甲磺酸达比加群酯与所述的有机溶剂的质量体积比值优选0.001g/mL～1g/mL，进一步优选0.005g/mL～0.1g/mL，例如0.05g/mL。所述的质量体积比值是指甲磺酸达比加群酯的质量与有机溶剂的体积的比值。
[0019]在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法中，所述的包合的温度优选20℃～80℃，进一步优选40℃～70℃，例如60℃。
[0020]在所述的盐酸决奈达隆包合物的制备方法中，所述的包合的时间优选0.5小时～20小时，进一步优选2小时～10小时，例如7小时。
[0021]所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法优选采用以下后处理步骤：包合结束后，冷却、除去溶剂、过滤、干燥得到所述的甲磺酸达比加群酯包合物即可。
[0022]在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法后处理步骤中，所述的冷却的温度
优选10℃～30℃，进一步优选20℃～25℃。
[0023]在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法后处理步骤中，所述的过滤优选采用滤芯进行。所述的滤芯的孔径优选0.22微米～0.8微米，进一步优选0.45微米～0.8微米。
[0024]在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法后处理步骤中，所述的干燥方式优选冷冻干燥、减压干燥、常压干燥和喷雾干燥中的一种或多种，进一步优选冷冻干燥和/或喷雾干燥。
[0025]本专利技术中所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法，进一步优选包括以下具体步骤：
[0026]a)配置环糊精水溶液；
[0027]b)将甲磺酸达比加群酯与有机溶剂或水形成的溶液加入到步骤a)配置的环糊精水溶液中，得到甲磺酸达比加群酯
‑
环糊精溶液；
[0028]c)将步骤b)得到的甲磺酸达比加群酯
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环糊精溶液进行包合，得到甲磺酸达比加群酯
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环糊精的包合溶液；
[0029]d)将步骤c)制得的甲磺酸达比加群酯
‑
环糊精的包合溶液，冷却、除去溶剂、过滤、干燥，得到甲磺酸达比加群酯包合物即可。
[0030]步骤c)中，所述的包合的温度优选20℃～80℃，进一步优选40℃～70℃，例如60℃。
[0031]步骤c)中，所述的包合的时间优选0.5小时～20小时，进一步优选3小时～10小时，例如7小时。
[0032]步骤d)中，所述的冷却的温度优选10℃～30℃，进一步优选20℃～25℃。
[0033]步骤d)中，所述的过滤优选采用滤膜进行。所述的滤膜的孔径优选0.22微米～0.8微米，进一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸达比加群酯包合物，其特征在于：其包括甲磺酸达比加群酯和环糊精。2.如权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯包合物，其特征在于：所述的环糊精为α
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环糊精、β
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环糊精、γ环糊精、羟丙基
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β
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环糊精和磺丁基
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β
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环糊精中的一种或多种。3.如权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯包合物，其特征在于：所述的环糊精与所述的甲磺酸达比加群酯的摩尔比值为0.1～100。4.如权利要求3所述的甲磺酸达比加群酯包合物，其特征在于：所述的环糊精与所述的甲磺酸达比加群酯的摩尔比值为0.2～10。5.如权利要求4所述的甲磺酸达比加群酯包合物，其特征在于：所述的环糊精与所述的甲磺酸达比加群酯的摩尔比值为0.3～5。6.如权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯包合物，其特征在于：所述的甲磺酸达比加群酯包合物由甲磺酸达比加群酯和环糊精组成。7.如权利要求1～6任一项所述的甲磺酸达比加群酯包合物，其特征在于：所述的甲磺酸达比加群酯包合物进一步包括pH值调节剂、增溶剂和助溶剂。8.如权利要求1～6任一项所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：将甲磺酸达比加群酯与环糊精进行包合，得到所述的甲磺酸达比加群酯包合物即可。9.如权利要求8所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法，其特征在于：所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法，在溶剂中或无溶剂的条件下进行；在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法中，当所述的包合在溶剂中进行时，所述的溶剂为水或水与有机溶剂的混合溶剂；和/或，在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法中，所述的甲磺酸达比加群酯与所述的有机溶剂的质量体积比值为0.001g/mL～1g/mL；和/或，在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法中，所述的包合的温度为20℃～80℃；和...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭桢，应述欢，覃伟，何新怡，王婷婷，
申请(专利权)人：上海博志研新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：