哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用技术

本发明专利技术提供了哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用。所述哌马色林药用盐为哌马色林游离碱与六个碳以上的有机酸形成的盐。本发明专利技术制得的哌马色林药用盐溶解度和稳定性良好、制备方便，适合于大规模工业化生产。适合于大规模工业化生产。适合于大规模工业化生产。适合于大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用
[0001]本申请要求享有如下在先申请的优先权权益：2021年3月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110330687.5，专利技术名称为“哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用”的中国专利技术专利申请。上述在先申请的全文以引用的方式结合至本申请。


[0002]本专利技术属于医药
，具体涉及哌马色林药用盐及其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]哌马色林(Pimavanserin)是一种非典型的抗精神病药，它是5
‑
羟色胺5
‑
HT2A受体的反向激动剂和拮抗剂。哌马色林在美国以的形式销售。含有哌马色林半酒石酸盐，被指定用于治疗与帕金森氏病精神病(也称为PDP)相关的幻觉和妄想，在临床中应用广泛。
[0004]哌马色林化学名称为N
‑
(4
‑
氟苄基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
’‑
(4
‑
(2
‑
甲基丙氧基)
‑
苯基甲基)脲，分子式为C
25
H
34
FN3O2，分子量427.55，CAS号706779
‑
91
‑
1，化学结构式如下式所示。
[0005][0006]目前上市的是哌马色林片剂和胶囊，其原料为哌马色林半酒石酸盐晶型C，均为口服制剂，需要每日给药，只能在有限的时间范围内达到有效血浆水平。由于需要频繁给药，使得患者的用药依从性差。
[0007]专利文献CN 101031548 A公开了哌马色林的多种盐型(包括磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、二磷酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、克拉维酸盐、异硫代硫酸盐、硼酸盐、卤化物、醋酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、油酸盐、草酸盐、抗坏血酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、单宁酸盐、甲苯磺酸盐、戊酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2
‑
乙烷二磺酸盐和萘甲酸盐)及包含这些盐的组合物；并进一步公开了柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、乙二磺酸盐的晶型、制备方法及在水中的溶解度。
[0008]专利文献CN 1816524A公开了哌马色林L
‑
酒石酸盐。
[0009]专利文献CN 101035759 A公开了哌马色林半酒石酸盐晶型A至晶型F，并公开了晶型C水溶性高，溶解度约50～100mg/mL，晶型A、B、D、E和F具有高于200mg/mL的高水溶性，且晶型C与晶型A或晶型B相比，热力学和化学稳定性更高。
[0010]专利文献CN 106916098 A公开了哌马色林单酒石酸盐半水合物。
[0011]专利文献CZ 2015702 A公开了哌马色林二苯甲酰L
‑
酒石酸盐、盐酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、4
‑
羟基苯甲酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐及其晶型或无定型。
[0012]专利文献WO 2018007842 A1公开了哌马色林苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐和扁桃酸盐。
[0013]已报道的哌马色林药用盐溶解度均较大，不适用于长效制剂应用，且目前无哌马色林长效注射剂的相关专利或文献报道。
[0014]为了满足药物制剂对于活性物质形态的严格要求，仍需要开发能延长药效且适于长效制剂应用的哌马色林盐及其晶型，以保证该药在患者体内能够长时间发挥作用，减少用药次数和提高患者的临床疗效。
[0015]因此，开发哌马色林缓释剂型和适用于缓释剂型应用的哌马色林盐及其晶型，对于维持治疗及提高病人的依从性是非常有用的。

技术实现思路

[0016]为改善上述技术问题，本专利技术提供了哌马色林药用盐，其为哌马色林游离碱与六个碳以上的有机酸形成的盐，其中哌马色林游离碱的结构如式I所示：
[0017][0018]本专利技术中所述六个碳以上的有机酸为C6～C
30
的有机酸，包括但不限于：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、癸二酸、十一烷酸、月桂酸(十二烷酸)、十三烷酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五烷酸、棕榈酸(十六烷酸)、十七烷酸、硬脂酸(十八烷酸)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸)、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸(蜂花酸)、甘油三乙酸、木质酸、双羟萘酸(棕榈酸酯)、1
‑
羟基
‑
2萘甲酸、帕莫酸和萘酸衍生物。所述的“萘酸衍生物”包括但不限于萘酸酯，例如包含羧基和额外的酯基官能团的萘酸。
[0019]本专利技术中所述哌马色林药用盐为哌马色林半帕莫酸盐或哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐。
[0020]本专利技术中，所述的哌马色林药用盐为晶体、多晶或无定型的形式。
[0021]本专利技术中，所述的哌马色林药用盐包括其与溶剂形成的溶剂合物。所述的“溶剂合物”包括哌马色林药用盐的水合物或哌马色林药用盐与有机溶剂形成的溶剂合物。所述的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、二甲基亚砜和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种，两种或更多种，优选甲醇和/或N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0022]根据本专利技术的实施方案，所述的哌马色林半帕莫酸盐为哌马色林与帕莫酸以摩尔比为1:0.5复合形成的盐。
[0023]根据本专利技术的实施方案，所述的哌马色林半帕莫酸盐可以为哌马色林半帕莫酸盐晶型A、哌马色啉半帕莫酸晶型B或无定型。
[0024]根据本专利技术的实施方案，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为3.3
°±
0.2
°
、6.7
°±
0.2
°
、7.5
°±
0.2
°
处有衍射峰。
[0025]进一步地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为3.3
°±
0.2
°
、6.7
°±
0.2
°
、7.5
°±
0.2
°
、12.2
°±
0.2
°
、13.7
°±
0.2
°
、17.0
°±
0.2
°
处有衍射峰。
[0026]更进一步地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为3.3
°±
0.2
°
、6.7
°±
0.2
°
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哌马色林药用盐，其特征在于，其为哌马色林游离碱与六个碳以上的有机酸形成的盐；哌马色林游离碱的结构如式I所示：优选地，所述的“六个碳以上的有机酸”为C6～C
30
的有机酸；所述的“C6～C
30
的有机酸”优选己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、癸二酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、二十烷酸、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸、甘油三乙酸、木质酸、双羟萘酸、1
‑
羟基
‑
2萘甲酸、帕莫酸和萘酸衍生物中的一种或多种；还优选地，所述的哌马色林药用盐为哌马色林半帕莫酸盐或哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐。2.根据权利要求1所述的哌马色林药用盐，其特征在于：所述的哌马色林半帕莫酸盐为哌马色林与帕莫酸以摩尔比为1:0.5复合形成的盐；优选地，所述的哌马色林半帕莫酸盐为哌马色林半帕莫酸盐晶型A、哌马色啉半帕莫酸晶型B或无定型；优选地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为3.3
°±
0.2
°
、6.7
°±
0.2
°
、7.5
°±
0.2
°
处有衍射峰；优选地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为3.3
°±
0.2
°
、6.7
°±
0.2
°
、7.5
°±
0.2
°
、12.2
°±
0.2
°
、13.7
°±
0.2
°
、17.0
°±
0.2
°
、19.5
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
、21.1
°±
0.2
°
处有衍射峰；还优选地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图基本如图6所示。优选地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为6.1
°±
0.2
°
、8.6
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
处有衍射峰；优选地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为6.1
°±
0.2
°
、8.6
°±
0.2
°
、9.6
°±
0.2
°
、13.0
°±
0.2
°
、13.3
°±
0.2
°
、15.6
°±
0.2
°
、17.0
°±
0.2
°
、17.3
°±
0.2
°
、17.9
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
、20.7
°±
0.2
°
处有吸收峰；还优选地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图基本如图8所示。3.根据权利要求1所述的哌马色林药用盐，其特征在于：所述哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐为哌马色林与1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸以摩尔比1:1复合形成的盐，其可以为哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐晶型A或哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐一水合物晶型B；优选地，所述哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
处有衍射峰；优选地，所述哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3
°±
0.2
°
、7.7
°±
0.2
°
、8.8
°±
0.2
°
、11.4
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、15.1
°±
0.2
°
、17.0
°±
0.2
°
、17.7
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、19.0
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
、22.7
°±
0.2
°
、25.8
°±
0.2
°
处有吸收峰；更优选地，所述哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐晶型A的X射线粉末衍射图基本如图11所示；优选地，所述哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐一水合物晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为3.8
°±
0.2
°
、7.8
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
处有衍射峰；优选地，所述哌马色林1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐一水合物晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为3.8
°±
0.2
°
、7.8
°±
0.2
°
、11.7
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志祥，朱涛，刘爽，施晓红，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：