大黄酸与槐果碱共晶物及制备方法和其组合物与用途技术

本发明专利技术公开了大黄酸与槐果碱共晶物及制备方法和其组合物与用途。属于医药技术领域。具体而言，本发明专利技术公开了一种以先导化合物大黄酸为药物活性成分，槐果碱为共晶物配体的大黄酸与槐果碱共晶物；大黄酸与槐果碱共晶物的制备方法；以大黄酸与槐果碱共晶物作为药物活性成分在制备抗炎、抗感染、抗骨关节炎等药物中的应用。的应用。

【技术实现步骤摘要】
大黄酸与槐果碱共晶物及制备方法和其组合物与用途


[0001]本专利技术公开了大黄酸与槐果碱共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本专利技术公开了一种大黄酸与槐果碱形成的共晶物；大黄酸与槐果碱共晶物的制备方法；含有大黄酸与槐果碱共晶物或含任意非零比例大黄酸与槐果碱共晶物的混合固体物质的药物组合物；本专利技术还涉及大黄酸与槐果碱共晶物作为药物有效成分在制备抗炎、抗感染、抗骨关节炎等药物中的应用，属医药


技术介绍

[0002]大黄酸属于蒽醌类化合物，具有抑制肿瘤细胞代谢和增殖、抗菌、抗炎、调节血脂及免疫抑制等广泛的药理活性。但由于其水溶性极差，至今没有成功应用于临床。因此，改善大黄酸水溶性具有十分重要的意义。中国专利CN102603575A[P] 中报道了大黄酸与精氨酸共晶物(大精酸)的制备方法、纯化方法及其在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用
[1]；中国专利CN10255121A[P]报道了大黄酸与赖氨酸共晶物(赖氨大黄酸)的制备工艺及其在肿瘤治疗中的应用
[2]。除此之外，迄今尚未发现大黄酸的其它共晶报道。
[0003]本专利技术以大黄酸(Rhein)为活性物质，其化学名称为1,8
‑
二羟基
‑3‑
羧基蒽醌，分子式为C
15
H8O6，结构式如式a所示；以槐果碱(Sophocarpine)为共晶物形成物，分子式为C
15
H
22
N2O，结构式如式b所示，通过药物共晶筛选技术发现了一种与上述专利报道不同的大黄酸与槐果碱共晶物及制备方法，与大黄酸原料药相比较，其具有良好的稳定性、溶解性和生物利用度。此外，与已报道的大黄酸精氨酸共晶物，大黄酸赖氨酸共晶物相比较，大黄酸与槐果碱共晶物的水溶性更好，取得了意料不到的技术效果。
[0004][0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题：
[0007]本专利技术要解决的技术问题之一：提供一种大黄酸与槐果碱共晶物存在状态和表征方式。
[0008]本专利技术要解决的技术问题之二：提供大黄酸与槐果碱共晶物的制备方法。
[0009]本专利技术要解决的技术问题之三：提供含有大黄酸与槐果碱共晶物纯品、或含有任意非零比例大黄酸与槐果碱共晶物的混合固体物质及其药物组合物。
[0010]本专利技术要解决的技术问题之四：提供使用大黄酸与槐果碱共晶物作为药物活性成
分的药物组合物，其每次用药剂量在0.5
‑
300mg范围内。所述的药物组合物包括骨关节腔注射液、片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。
[0011]本专利技术要解决的技术问题之五：提供大黄酸与槐果碱共晶物质与大黄酸原料相比具有较好溶解性优势。
[0012]本专利技术要解决的技术问题之六：提供大黄酸与槐果碱在治疗疾病过程中由于形成共晶物质而提高体内血药浓度发挥治疗作用。
[0013]本专利技术要解决的技术问题之七：大黄酸与槐果碱共晶物作为药物有效成分，在制备抗炎、抗感染、抗骨关节炎等药物中的应用。
[0014]为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0015]1.大黄酸与槐果碱共晶物样品形态特征：
[0016]1.1大黄酸与槐果碱共晶物，其特征在于，大黄酸与槐果碱以1:1的摩尔比形成的共晶物。
[0017]1.2本专利技术涉及的大黄酸与槐果碱共晶物，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK
α
辐射实验条件时，衍射峰位置：2
‑
Theta(
°
)值或值、衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(表1，图1)。大黄酸与槐果碱物理混合物的粉末X射线衍射图谱及数据见表2、图2。大黄酸与槐果碱共晶物与大黄酸与槐果碱物理混合物的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明大黄酸与槐果碱共晶物与大黄酸与槐果碱物理混合物既不相同也不等同。
[0018]表1大黄酸与槐果碱共晶物粉末X射线衍射峰值
[0019][0020]表2大黄酸与槐果碱物理混合粉末X射线衍射峰值
[0021][0022]1.3本专利技术涉及的大黄酸与槐果碱共晶物，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3077、2937、2899、2857、2309、2104、1664、1627、1608、1558、 1472、1450、1435、1424、1391、1367、1346、1336、1256、1195、1176、1156、1112、1087、1076、1059、1033、1004、982、953、940、920、901、888、854、 837、831、820、809、796、767、747、733、709、661cm
‑1处存在红外光谱特征峰(图3)，其中红外光谱特征峰的允许偏差为
±
2cm
‑1。
[0023]1.4本专利技术涉及的大黄酸与槐果碱共晶物，使用差示扫描量热技术分析时，其特征在于，在30～220℃温度范围内，升温速率为10℃/min时，其DSC图谱在182℃
±
3℃处存在1个吸热峰(图4)。大黄酸、槐果碱和大黄酸与槐果碱共晶物的DSC叠合图见图5，由图5可以看出大黄酸与槐果碱共晶物和大黄酸、槐果碱在吸热峰数量和位置等方面均存在明显差异，由此表明大黄酸与槐果碱形成了共晶物。
[0024]2.大黄酸与槐果碱共晶物和混合固体物质的制备方法特征：
[0025]2.1本专利技术涉及的大黄酸与槐果碱共晶物的制备方法，其特征在于，采用加液研磨法，按照大黄酸与槐果碱以1:1摩尔比投料，溶剂加入量为每克样品加入0.5～50ml；研磨时间为0.05～10h，干燥温度为80～100℃，干燥时间为0.5～1h；所述的加液研磨法的钵体综合填充率为10％～50％，往复运动速度20～70m/min；所述的加液球磨法的球磨机剪切冲击能量为10kw～800kw，综合填充率为20～60％；球料比为1:1～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min。
[0026]2.2本专利技术涉及的大黄酸与槐果碱共晶物的制备方法，其特征在于，采用混悬法，向反应容器中加入大黄酸，按固液比10～500mg/mL的比例加入有机溶剂，置于 25～30℃温度下搅拌均匀，再向反应瓶中缓慢加入一定摩尔比的槐果碱，边加边搅拌，搅拌转速为100r/min～1000r/min，直至亮黄色溶液完全转变为红褐色。搅拌时间为24～72h。将上述所得的混悬液过滤，滤饼放入80～100℃烘箱干燥0.5～1h后得到大黄酸与槐果碱共晶物。
[0027]2.3本专利技术涉及的大黄酸与槐果碱共晶物的混合固体物质，是将上述方法制备获得的大黄酸与槐果碱共晶物成分，与其他化学物质按照任意非零比例和常规方法进行混合得到的。
[0028]3.含有大黄酸共晶成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大黄酸与槐果碱共晶物，其特征在于，大黄酸与槐果碱以1:1摩尔比形成共晶物。2.根据权利要求1所述的大黄酸与槐果碱共晶物，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK
α
辐射实验条件时，衍射峰位置：2
‑
Theta(
°
)或衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：3.根据权利要求1所述的大黄酸与槐果碱共晶物，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3077、2937、2899、2857、2309、2104、1664、1627、1608、1558、1472、1450、1435、1424、1391、1367、1346、1336、1256、1195、1176、1156、1112、1087、1076、1059、1033、1004、982、953、940、920、901、888、854、837、831、820、809、796、767、747、733、709、661cm
‑1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的偏差为
±
2cm
‑1。4.根据权利要求1所述的大黄酸与槐果碱共晶物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～220℃温度范围内，升温速率为10℃/min时，其DSC图谱中182℃
±
3℃存在1个吸热峰。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的大黄酸与槐果碱共晶物的制备方法，其特征在于，采用加液研磨法，大黄酸与槐果碱以1:1摩尔比投料，。加入适量有机溶剂后，连续研磨至溶剂挥干，经80～100℃高温烘箱干燥获得大黄酸与槐果碱共晶物。6.根据权利要求5所述的制备方法，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的任意一种单一溶剂或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；溶剂加入量为每克样品加入0.5～50ml；研磨时间为0.05～10小时，干燥温度为80～100℃，干燥时间为0.5～1h；所述的加液研磨法的钵体综合填充率为10％～50％，往复运动速度20～70m/min；所述的加液球磨法的球磨机剪...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕扬，杜冠华，杨德智，刘琪文，王红娟，杨世颖，宋俊科，张雯，杨海光，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：