小檗碱型吡啶甲酸类季铵盐化合物抗病毒感染病的用途制造技术

本发明专利技术属医药技术领域，公开了小檗碱型吡啶甲酸类季铵盐化合物抗病毒感染病的用途。具体而言，本发明专利技术公开了如通式I所示的小檗碱型生物碱吡啶甲酸类季铵盐化合物及其药物组合物的制备抗病毒药物的用途。本发明专利技术所述小檗碱型生物碱吡啶甲酸类季铵盐化合物可以剂量依赖性地抑制新型冠状病毒SARS

【技术实现步骤摘要】
小檗碱型吡啶甲酸类季铵盐化合物抗病毒感染病的用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一类小檗碱型生物碱吡啶甲酸类季铵盐 化合物和含有该类化合物的药物组合物在制备预防、缓解和/或治疗病毒性感染 病及其并发症药物中的用途。

技术介绍

[0002]上世纪末，抗病毒药物的开发还寥寥无几，在世界范围内仅有为数不多的抗 病毒药物获批上市。但是，近年来，多种因素使人们认识到了医学界对高效抗病 毒感染性疾病新疗法的迫切需求，这些因素包括对病毒性疾病的严重性的深入认 识、对病毒生命周期特征的深入了解(包括病毒与宿主细胞的吸附、融合和繁殖， 等)以及发现并证实了一些治疗和干预病毒性疾病的靶点，等等。特别地，慢性 病毒感染性疾病的日益盛行以及新型高致病性传染性病毒的出现，使得慢性病毒 感染性疾病和高致病性传染性病毒感染性疾病都成为了当前世界范围内的重大 医学问题，医学界需要针对多种病毒感染性疾病进行干预和治疗。虽然针对一些 病毒的疫苗已经开发了出来，有效的疫苗已经或可能消灭一些重要的病毒病原体， 但，至今，疫苗策略对很多病毒感染性疾病仍然效果较差或没有效果，或者疫苗 的使用导致出现严重的不良事件(如出现过注射流感疫苗引起的被注射者死亡的 事件以及注射SARS
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CoV
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2疫苗后引起的被注射者死亡的事件和SARS
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CoV
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2测 试仍然呈阳性事件)，因此，疫苗策略并没有消除对有效化疗药物(特别是特效 化疗药物)的需求。在药物发现方面，不可否认，自本世纪初以来，国际上一些 国家的药审机构已经许可了一些抗病毒药物上市，但其中大部分用于治疗HIV 感染，部分用于治疗其他病毒感染。因此，我们仍然缺乏对很多病毒感染性疾病 的有效治疗方法，或者现有的治疗方法在有效性和依从性方面有待提高。例如， 在SARS
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CoV、MERS
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CoV和SARS
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CoV
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2感染的病毒性疾病爆发以前，国际 上医学界并不把人类冠状病毒感染病看作是难以治疗的病毒感染性疾病，认为已 经报道的一些人类冠状病毒感染只是导致温和的上呼吸道疾病，通过接种疫苗或 采用其他抗病毒疗法就可以治疗冠状病毒感染。然而，随着上述3种高致病性冠 状病毒感染疾病的爆发，对冠状病毒感染病的认识和治疗发生了明显的变化。这 三种冠状病毒均是新近被发现的人类高致病性冠状病毒，均发展为人与人之间的 传播；作为肆虐的病原体，三者可在人类中引起严重的急性上呼吸道感染，严重 者可感染致下呼吸道引发病毒感染性肺炎，出现全身性炎症反应。在SARS、 MERS和COVID
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19三者中，一般临床症状和病理特征相似，最典型的早期临床 症状均是发烧，伴有乏力、头痛、咽痛、肌肉酸痛和干咳等；一些重症患者出现 严重肺部炎症，表现为高烧、胸闷、呼吸困难等严重全身性症状，并快速造成肺 水肿、急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)或多器 官功能衰竭和死亡。病毒感染是病因，病毒性炎症是病症。目前，对于以上三种 冠状病毒入侵机体引起的肺炎，尚无特效药，主要还是依靠机体的免疫系统对疾 病进行抵抗，导致在没有明确可以使用的药物的情况下出现了临床治疗采用暂时 制定的治疗方案，治疗的依从性不能满足医者和患者的需求的局面。这突出表明 需要进一步加强抗病毒治疗法的研究，包括生化药物
的发现。特别地，根据病毒 感染是病因，病毒性炎症是病症的病因病理学特点，发现协同抗病毒和抗炎双重 药效作用的活性化合物具有不可否认的重要意义。
[0003]白细胞介素
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6(interleukin
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6,IL
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6)属白细胞介素类生物化学成分，是一种 分子量为22
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28KD的激素类糖蛋白。IL
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6于1980年最早作为B淋巴细胞分化因 子被发现并被命名为β2干扰素。其后，又经历了作为各种细胞因子而不断地被 发现和被命名的研究过程，直到将这些细胞因子的基因克隆出来后，才最终将其 命名为IL
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6。人IL
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6基因定位于第七号染色体上，1997年，IL
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6的三维结构经 X射线晶体衍射分析得以确定，是由A
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D四个呈拓扑结构的螺旋束组成，并在 四个螺旋束之外有一个小螺旋
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E螺旋，其中A螺旋和B螺旋呈同一走向，而C 螺旋和D螺旋与前两者趋向相反。
[0004]IL
‑
6是一种促炎性多向性细胞因子，多种细胞如巨噬细胞、淋巴细胞、成纤 维细胞、单核细胞、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞及若干肿瘤细胞等都可产生 IL
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6，其异常和过度分泌在机体急性炎症反应和自身免疫性疾病的病理活动中发 挥着多种作用，是确定全身性炎症反应综合征患者疾病严重程度最重要的细胞因 子之一。而炎症又在多种其他疾病中扮演着关键的角色，包括血细胞生成、肿瘤 发生以及免疫反应等。首先，炎症在心血管不良事件中扮演着关键的角色，IL
‑
6 水平与冠状动脉病变Gensini评分呈正相关，与病情严重程度有密切关系，并与 动脉粥样硬化症、冠心病和贫血症等心血管和血液系统疾病均密切相关；IL
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6 通过多种途径参与妊娠期高血压疾病病理过程。其次，IL
‑
6是肿瘤进展的重要调 节因子，一些肿瘤病患者血清IL
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6水平经常升高，预示着不良的临床结局。第 三，IL
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6与呼吸系统疾病有密切的关系，如特发性肺纤维化患者支气管肺泡灌洗 液中IL
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6水平明显升高；过敏性哮喘患者，其肺泡巨噬细胞培养上清液中IL
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6 含量也明显增高；同时IL
‑
6也与肺炎患者呼吸困难表现呈正相关，从病理生理 学的角度来看，这代表了肺部炎症反应的强度，并与呼吸系统疾病的全身性严重 程度有关。冠状病毒是常见的引起呼吸道疾病的病原体，会导致IL
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6等促炎性 细胞因子的显著升高，产生细胞因子风暴，在肺部募集免疫应答细胞。例如， SARS
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CoV
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2冠状病毒感染后T淋巴细胞和单核细胞大量产生IL
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6，加速炎症进 展，并发挥免疫破坏作用，导致严重肺功能障碍；SARS
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CoV病毒感染会导致IL
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6 的显著升高，通过产生细胞因子风暴、在肺部募集免疫应答细胞等造成ARDS， 甚至在后期出现肺纤维化。SARS
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CoV
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2病毒感染患者分为普通型、重症型和危 重症型，对其血清中炎性细胞因子进行检测，发现各型之间IL
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6在表达水平上 差异有统计学意义，重症SARS
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CoV
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2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I所示的小檗碱型生物碱吡啶甲酸类季铵盐化合物在制备预防、缓解和/或治疗病毒感染病及其所致并发症药物中的应用：COO
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选自取代于吡啶环的2位或3位或4位或5位或6位；R独立地选自氢、氨基、取代或未取代的羟基、烷基、卤素；R为单取代或多取代；R为单取代时，与COO
‑
的位置相协调地形成吡啶环的二取代，R可选自吡啶环的3位或4位或5位或6位或2位；R为多取代时选自二取代或三取代或四取代，并与COO
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相协调地形成按数学列举法给出的各种取代模式；R2、R3各自独立地选自H，取代或未取代的OH，或R2与R3连接成为亚烃基二氧基；R9、R
10
、R
11
各自独立地选自H、取代或未取代的OH，或者R9与R
10
连接成为亚烃基二氧基而R
11
独立地选自H、取代或未取代的OH，或者R
10
与R
11
连接成为亚烃基二氧基而R9独立地选自H、取代或未取代的OH；所述的取代或未取代的羟基中的取代基选自甲基、乙基；所述的烷基选自甲基、乙基；所述的卤素选自氟、氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦海林，邓安珺，谢幼华，张雪倩，谷陈建，李志宏，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：