抑制人整联蛋白α4β7(57)摘要制造技术

公开了人α4β7整联蛋白的小分子拮抗剂以及使用所述小分子拮抗剂治疗多种疾病和病状的方法。状的方法。状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制人整联蛋白
α4β7[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年10月16日提交的美国临时专利申请第62/916,062号的优先权的权益。


[0003]公开了可用于抑制α4β7整联蛋白的新型化合物和相关方法。本文所公开的化合物和方法适用于开发用于治疗如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(Crohn's disease，CD)等α4β7整联蛋白介导的病状的药物。

技术介绍

[0004]整联蛋白是涉及许多细胞过程的非共价相关α/β异源二聚体细胞表面受体。整联蛋白的不同表达可以调节细胞的粘合特性，允许响应于不同的炎性信号而向特定器官募集不同的白细胞群体。包含α4β7的α4整联蛋白在整个胃肠道的淋巴细胞迁移中发挥作用。所述整联蛋白在包含B和T淋巴细胞的大多数白细胞上表达，其中它们通过与其一级配体、粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)的选择性结合来介导细胞粘附。表达α4β7整联蛋白的记忆性T淋巴细胞优先地通过对粘膜血管地址素细胞粘附分子1(MAdCAM
‑
1)的牢固粘附而迁移到胃肠道中。
[0005]特异性整联蛋白
‑
配体相互作用的抑制剂已用于治疗各种疾病。例如，显示出对α4β7的高结合亲和力的单克隆抗体已显示出对如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等胃肠道自身炎性/自身免疫性疾病的治疗益处。然而，这些疗法还对患者具有某些不期望的特性。单克隆抗体α4β7整联蛋白抑制剂通过肠胃外施用来施用，具有长的半衰期，不能快速地修饰暴露，并且由于抗药物抗体的形成而降低活性。与小分子疗法相比，单克隆抗体疗法在制造方面可能具有挑战性。另外，抑制α4β7的一些疗法还干扰α4β1整联蛋白
‑
配体相互作用，从而对患者造成危险的副作用。在免疫抑制患者中，α4β1整联蛋白处的活性涉及进行性多灶性白质脑病(PML)的出现，这是一种危及生命的和进行性脑感染。
[0006]仍然存在对有效和安全的口服α4β7整联蛋白抑制剂的医疗需求，作为如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)等α4β7整联蛋白介导的病状的治疗性医疗设备的重要补充。

技术实现思路

[0007]在某些实施例中，本专利技术涉及式(I)化合物：
[0008][0009]其中
[0010]R
a
、R
b
和R
c
独立地选自由以下组成的组：H、Me、卤素、CF3、C(H)F2、C(F)H2、
‑
CN、
‑
OCF3、经取代的或未经取代的(C1‑
C5)
‑
烷基、经取代的或未经取代的(C1‑
C5)
‑
烷氧基、
‑
CH2CF3、和经取代的或未经取代的
–
(C1‑
C5)亚烷基
‑
N
‑
(R
x
)(R
y
)；条件是R
a
、R
b
和R
c
中的至少一个是
–
(C1‑
C5)亚烷基
‑
N
‑
(R
x
)(R
y
)；
[0011]R
x
和R
y
独立地选自由以下组成的组：H和经取代的或未经取代的(C1‑
C6)
‑
烷基；或者R
x
和R
y
与其所连接的N一起形成4到6元环；
[0012]R1是经取代的或未经取代的(C1‑
C6)
‑
烷基、经取代的或未经取代的(C1‑
C4)
‑
亚烷基
‑
(C3‑
C6)
‑
环烷基或经取代的或未经取代的(C1‑
C4)
‑
亚烷基
‑
(C1‑
C4)
‑
烷氧基；
[0013]R2是
[0014]R
3a
和R
3b
独立地选自由以下组成的组：H、经取代的或未经取代的(C1‑
C5)
‑
烷基、经取代的或未经取代的(C3‑
C6)
‑
环烷基、经取代的或未经取代的3到6元杂环烷基、
‑
OH、
‑
CN、卤素、CF3、C(H)F2、C(F)H2、
‑
(C1‑
C4)
‑
烷氧基、
‑
OCF3和经取代的或未经取代的(C1‑
C4)
‑
亚烷基
‑
(C1‑
C4)
‑
烷氧基；条件是R
3a
和R
3b
均不是H；
[0015]R
3c
选自由以下组成的组：H、经取代的或未经取代的(C1‑
C5)
‑
烷基、经取代的或未经取代的(C3‑
C6)
‑
环烷基、经取代的或未经取代的3到6元杂环烷基、羟基、卤素、CF3、C(H)F2、C(F)H2、
‑
(C1‑
C4)
‑
烷氧基、
‑
OCF3‑
CN和经取代的或未经取代的(C1‑
C4)
‑
亚烷基
‑
(C1‑
C4)
‑
烷氧基；
[0016]R
3d
选自由以下组成的组：H、经取代的或未经取代的(C1‑
C5)
‑
烷基、羟基、卤素和
‑
(C1‑
C4)
‑
烷氧基；
[0017]R4是H或经取代的或未经取代的(C1‑
C4)
‑
烷基；
[0018]R
5a
和R
5e
独立地选自由以下组成的组：H、CN、卤素、CF3、C(H)F2、C(F)H2、
‑
CH2CF3、经取代的或未经取代的(C3‑
C6)
‑
环烷基、经取代的或未经取代的(C1‑
C5)
‑
烷基、经取代的或未经取代的3到6元杂环烷基、羟基和(C1‑
C4)
‑
烷氧基；并且
[0019]R
5b
、R
5c
和R
5d
独立地选自由以下组成的组：H、CN、卤素、CF3、C(H)F2、C(F)H2、
‑
CH2CF3、经取代的或未经取代的(C1‑
C5)
‑
烷基、经取代的或未经取代的(C3‑
C6)
‑
环烷基、经取代的或未经取代的3到本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：其中R
a
、R
b
和R
c
独立地选自由以下组成的组：H、Me、卤素、CF3、C(H)F2、C(F)H2和
‑
(C1‑
C5)亚烷基
‑
N
‑
(R
x
)(R
y
)；条件是R
a
、R
b
和R
c
中的至少一个是
‑
(C1‑
C5)亚烷基
‑
N
‑
(R
x
)(R
y
)；R
x
和R
y
独立地选自由以下组成的组：H和经取代的或未经取代的(C1‑
C6)
‑
烷基；或者R
x
和R
y
与其所连接的N一起形成4到6元环；R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；R2是R
3a
和R
3b
独立地选自由以下组成的组：H、(C1‑
C5)
‑
烷基、(C3‑
C6)
‑
环烷基、经取代的或未经取代的3到6元杂环烷基、
‑
OH、
‑
CN、卤素、CF3、C(H)F2、C(F)H2、
‑
(C1‑
C4)
‑
烷氧基、
‑
OCF3和经取代的或未经取代的(C1‑
C4)
‑
亚烷基
‑
(C1‑
C4)
‑
烷氧基；条件是R
3a
和R
3b
均不是H；R
3c
和R
3d
是H；R4是H；R
5a
和R
5e
独立地是甲基；R
5b
和R
5c
独立地选自由以下组成的组：H、CN、卤素、CF3、C(H)F2、C(F)H2、经取代的或未经取代的(C1‑
C5)
‑
烷基、经取代的或未经取代的(C3‑
C6)
‑
环烷基、经取代的或未经取代的3到6元杂环烷基、羟基和(C1‑
C4)
‑
烷氧基；R
5d
是H；并且其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：a.(S)
‑3‑
(4,5
‑
二氟
‑
2',6'
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(3
‑
氟氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑4‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸；b.(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(4
‑
氟
‑
2',6'
‑
二甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；c.(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(3',4
‑
二氟
‑
2',5,6'
‑
三甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；d.(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(4
‑
氟
‑
3'
‑
甲氧基
‑
2',5,6'
‑
三甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙
酸；e.(S)
‑3‑
(4,4'
‑
二氟
‑
2',5,6'
‑
三甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸；f.(S)
‑3‑
(5
‑
氯
‑4‑
氟
‑
2',6'
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(3
‑
甲氧基氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸；g.(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(4
‑
氟
‑
2',4',5,6'
‑
四甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；h.(S)
‑3‑
(4,4'
‑
二氟
‑
2',5,6'
‑
三甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(3
‑
(二氟甲基)
‑5‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸；i.(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑4‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑5‑
甲基己酰胺基)
‑3‑
(4
‑
氟
‑
2',5,6'
‑
三甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；j.(S)
‑3‑
(4
‑
氟
‑
2',5,6'
‑
三甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(3
‑
氟
‑5‑
(2
‑
(3
‑
氟氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸；以及k.(S)
‑3‑
(4
‑
氟
‑
2',5,6'
‑
三甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(3
‑
氟
‑5‑
(2
‑
((R)
‑3‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(S)
‑3‑
(4,5
‑
二氟
‑
2',6'
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(3
‑
氟氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑4‑
甲基
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(4
‑
氟
‑
2',6'
‑
二甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(3',4
‑
二氟
‑
2',5,6'
‑
三甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2

【专利技术属性】
技术研发人员：马修，
申请(专利权)人：莫菲克医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：