抑制人整联蛋白A4B7制造技术

公开了人α4β7整联蛋白的小分子拮抗剂以及使用所述小分子拮抗剂治疗多种疾病和病状的方法。状的方法。状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制人整联蛋白A4B7
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月16日提交的PCT国际申请第PCT/US20/55986号的优先权的权益。


[0003]公开了可用于抑制α4β7整联蛋白的新型化合物和相关方法。本文所公开的化合物和方法适用于开发用于治疗如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(Crohn's disease，CD)等α4β7整联蛋白介导的病状的药物。

技术介绍

[0004]整联蛋白是涉及许多细胞过程的非共价相关α/β异源二聚体细胞表面受体。整联蛋白的不同表达可以调节细胞的粘合特性，允许响应于不同的炎性信号而向特定器官募集不同的白细胞群体。包含α4β7的α4整联蛋白在整个胃肠道的淋巴细胞迁移中发挥作用。所述整联蛋白在包含B和T淋巴细胞的大多数白细胞上表达，其中它们通过与其一级配体、粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)的选择性结合来介导细胞粘附。表达α4β7整联蛋白的记忆性T淋巴细胞优先地通过对粘膜血管地址素细胞粘附分子1(MAdCAM
‑
1)的牢固粘附而迁移到胃肠道中。
[0005]特异性整联蛋白
‑
配体相互作用的抑制剂已用于治疗各种疾病。例如，显示出对α4β7的高结合亲和力的单克隆抗体已显示出对如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等胃肠道自身炎性/自身免疫性疾病的治疗益处。然而，这些疗法还对患者具有某些不期望的特性。单克隆抗体α4β7整联蛋白抑制剂通过肠胃外施用来施用，具有长的半衰期，不能快速地修饰暴露，并且由于抗药物抗体的形成而降低活性。与小分子疗法相比，单克隆抗体疗法在制造方面可能具有挑战性。另外，抑制α4β7的一些疗法还干扰α4β1整联蛋白
‑
配体相互作用，从而对患者造成危险的副作用。在免疫抑制患者中，α4β1整联蛋白处的活性涉及进行性多灶性白质脑病(PML)的出现，这是一种危及生命的和进行性脑感染。
[0006]仍然存在对具有改进的药物性质的有效和安全的口服α4β7整联蛋白抑制剂的医疗需求，作为如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)等α4β7整联蛋白介导的病状的治疗性医疗设备的重要补充。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及拮抗α4β7整联蛋白的化合物以及制备和分离所述化合物的方法。另外，本文公开的小分子化合物显示出良好的药物性质，包含口服生物利用度、ADME(吸收、分配、代谢和排泄)、药代动力学、CYP抑制和/或其它安全性特性，其有助于获得治疗功效，同时最小化不期望的性质。
附图说明
[0008]图1是汇总示例性化合物对α4β7整联蛋白的体外抑制的表(即，从实例4的荧光偏振测定和实例5的配体结合测定获得的数据)。
具体实施方式
[0009]在某些实施例中，本专利技术涉及拮抗α4β7整联蛋白的化合物。所述化合物将可用于治疗可通过抑制α4β7整联蛋白来治疗的疾病(例如，克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC))。
[0010]定义
[0011]为方便起见，在进一步描述本专利技术之前，这里收集了说明书、实例和所附权利要求中所使用的某些术语。这些定义应根据本公开的剩余部分且如本领域技术人员所理解的那样理解。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
[0012]为了使本专利技术更容易理解，下文和整个说明书对某些术语和短语进行了定义。
[0013]本文所使用的冠词“一个和一种(a/an)”是指一个或多于一个(即，至少一个)所述冠词的语法宾语。举例来说，“要素”意指一个/种要素或多于一个/种要素。
[0014]如本文在说明书和权利要求书中使用的，短语“和/或”应当理解为是指这样联合的要素中的“任一个或两个”，即，要素在一些情况下共同存在而在其它情况下分开存在。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式理解，即如此联合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”从句具体标识的要素之外，其它要素可以任选地存在，无论是与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，在一个实施例中，当与如“包括”等开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用可以仅指A(任选地包含除B以外的要素)；在另一个实施例中，仅指B(任选地包含除A以外的要素)；在又另一个实施例中，指A和B两者(任选地包含其它要素)；等。
[0015]如本文中在本说明书和权利要求中所使用的，“或”应被理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项分开时，“或”或“和/或”应被解释为包含性的，即包含许多要素或要素列表中的至少一个要素，但还包含多于一个要素以及任选地其它未列出的项目。仅仅清楚地指示相反的用语，如
“……
中的仅一个”或
“……
中的确切一个”或者在权利要求中使用时“由
……
组成”将指包括多个要素或要素清单中的恰好一个要素。一般而言，当之前有排他性术语，如“任一个”、“...之一”、“...中的仅一个”、或“...中的恰好一个”时，本文中使用的术语“或”应当仅被解释为指示排他性替代品(即，“一个或另一个、而不是两个”)。当在权利要求中使用时，“基本上由...组成”应当具有如在专利法领域中所使用的普通含义。
[0016]如本文在说明书和权利要求中使用的，关于具有一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为意指选自要素列表中的任一个或多个要素中的至少一个要素、但不一定包含要素清单内具体列出的每一个要素的至少一个，并且不排除要素清单中要素的任何组合。这个定义还允许可以任选地存在除在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外的要素，而无论是否与具体标识的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，在一个实施例中，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)可以指任选地包含多于一个A，不存在B(并且任选地包含除B以外
的元素)的至少一个；在另一个实施例中，可以指任选地包含多于一个B，不存在A(并且任选地包含除A以外的元素)的至少一个；在又另一个实施例中，可以指任选地包含多于一个A的至少一个，以及任选地包含多于一个B(以及任选地包含其它元素)的至少一个；等。
[0017]还应当理解，除非明确指出相反，否则在本文所要求保护的包含多于一个步骤或操作的任何方法中，所述方法的步骤或操作的顺序不一定限于叙述的所述方法的步骤或步骤的顺序。
[0018]在权利要求以及以上说明书中，所有过渡性短语，如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”、“由
……
构成”等应当被理解为是开放式的，即是指包含但不限于。如美国专利局专利审查手册第2111.03节所述的，只有过渡短语“由
……
组成”和“基本上由
……
组成”应分别是封闭式或半封闭式过渡性短语。
[0019]本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包括选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
以及2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。13.一种化合物，其选自由以下组成的组：(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(5
‑
环丙基
‑
2,4
‑
二氟
‑
2',4',6'
‑
三甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；(3S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(5
‑
环丙基
‑
2,3',4
‑
三氟
‑
2',6'
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(3
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(2,4,4'
‑
三氟
‑
2',6'
‑
二甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；(3S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(3
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(2,3',4
‑
三氟
‑
2',4',5,6'
‑
四甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；(3S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(2,4,4'
‑
三氟
‑
2',3',6'
‑
三甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；(S)
‑3‑
(2,4
‑
二氟
‑
2',4',6'
‑
三甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸；(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(2,4
‑
二氟
‑
2',4',6'
‑
三甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；(S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(3
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(2,4
‑
二氟
‑
2',4',6'
‑
三甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙酸；(S)
‑3‑
(2,4
‑
二氟
‑
2',4',6'
‑
三甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(3
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸；(S)
‑3‑
(4'
‑
环丙基
‑
2,4
‑
二氟
‑
2',6'
‑
二甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(3
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)丙酸；以及
(3S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(5
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑4‑
甲基戊酰胺基)
‑3‑
(2,3',4
‑
三氟
‑
2',4',6'
‑
三甲基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修，
申请(专利权)人：莫菲克医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：