芳族脒衍生物及其可药用盐的制备方法技术

一种抗凝血剂，它包含通式（１）表示的芳族脒衍生物或其盐作为活性组分。式中用＊＊＊表示的基团选自吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并＊唑基，苯并噻唑基，萘基，四氢萘基和２，３－二氢化茚基；Ｘ是单链，氧原子，硫原子或羰基；Ｙ是可带有取代基的饱和的或不饱和的５元或６元杂环部分或环烃部分，可带有取代基的氨基或可带有取代基的氨基烷基。本发明专利技术的化合物基于其优良的ＦＸａ抑制活性而具有高抗凝血能力。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及芳族脒衍生物及其盐，通过活性凝血因子X(下文称为“FXa”)的可逆抑制，它具有很强的抗凝血剂作用，并可口服。本专利技术还涉及一种抗凝血剂，或防血栓形成剂或防栓塞剂或治疗剂，它包含芳族脒衍生物或其盐作为活性组分。现有技术中已经做出了努力研制一种抗凝血酶剂作为抗血栓形成剂，然而，人们已知这样的抗凝血酶剂易于引起出血，并很难设法止血，因为它抑制血凝固，同时凝血酶还会引起血小板凝聚。为了解决这些问题，根据抑制机理而不是凝血酶抑制，已经试验研制了各种抗凝血剂。这些努力的结果是业已发现根据FXa抑制(Thrombosis Research，Vol.19，PP.339-349，1980)，用下式(2)表示的1，2-双(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙烷(下面称其为“DABE”)可作为抗凝血剂。 然而，DABE存在缺点，即FXa和凝血酶抑制活性两者不能彼此充分相互分离，并且其水溶性很小，当口服时不能显示其抗凝血作用。因此，从临床应用考虑，对一种药物的研制引起了极大的关注，这种药物对FXa是特有的和有效的抑制剂，它具有很高的水溶性并口服时是有效的。根据上述观点，本专利技术人对各种类型的芳族脒衍生物的合成进行了充分的研究，并评价它们的药理性能。这些努力的结果是已经发现下述通式(1)表示的芳族脒衍生物或其盐具有优异的水溶性，通过它的高特有的和可逆的FXa-抑制活性，即使在口服情况下也显示出很强的抗凝血作用，可将其用作防止和治疗构成各种血栓形成和栓塞疾病的药物。在这些发现的基础上完成了本专利技术。因此，根据本专利技术提供一种用下述通式(1)表示的芳族脒衍生物或药学上可接受的它的盐 式中R1是氢原子或低级烷氧基;R2是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基或烷氧基羰基烷基;R3是氢原子，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基;R4是氢原子，羟基，低级烷基或低级烷氧基;n是0-4的整数;A是具有1-4碳原子数的亚烷基，它可有1或2个取代基，这些取代基选自由羟烷基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基和烷氧基羰基烷基组成的一组基团;X是单键，氧原子，硫原子或羰基;Y是可以选择带取代基的饱和的或不饱和的5-或6-元杂环部分或环烃部分，可选择带取代基的氨基，或可选择带取代基的氨基烷基;以及用 表示的基团，它是选自吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，四氢萘基和2，3-二氢化茚基组成的一组基团，优选的是吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘基或四氢萘基，特别优选的是吲哚基，苯并噻吩基或萘基。本专利技术还提供一种抗凝血剂，或防血栓形成或防栓塞剂或治疗剂，它包含通式(1)的化合物或其盐作为活性组分。本专利技术用通式(1)表示的化合物中，任何有1-6碳原子的直链、支链或环烷基都可用作低级烷基。其例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲或叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。低级烷氧基可有1-6碳原子。其例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲或叔丁氧基等。烷氧基羰基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷氧基，烷氧基羰基烷氧基和羟烷基最好分别具有1-6碳原子，更优选的是分别有1-4碳原子。烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等。羧基烷基的例子包括羧甲基，羧乙基，羧丙基等。烷氧基羰基烷基的例子包括甲氧基羰甲基，乙氧基羰甲基，丙氧基羰甲基，甲氧基羰乙基，乙氧基羰乙基，甲氧基羰丙基，乙氧基羰丙基等。羧基烷氧基的例子包括羧甲氧基，羧乙氧基，羧丙氧基等。烷氧基羰基烷氧基的例子包括甲氧羰基甲氧基，乙氧羰基甲氧基，丙氧羰基甲氧基，甲氧羰基乙氧基，乙氧羰基乙氧基等。羟烷基的例子包括羟甲基，羟乙基，羟丙基，羟丁基等。具有1-4碳原子并用A表示的亚烷基的例子包括亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基等。饱和的或不饱和的5或6元杂环部分最好包含选自氮或氧原子的一或两个杂原子。这些优选的杂环例子包括吡咯烷，哌啶，咪唑啉，哌嗪，四氢呋喃，六氢嘧啶，吡咯，咪唑，吡嗪，吡咯烷酮，哌啶酮，吗啉等。更优选的是含一个氮原子作为杂原子的吡咯烷和哌啶。饱和的或不饱和的环烃基部分的例子包括环戊基，环己基等。氨基烷基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基等。这些杂环部分和环烃部分可接受的取代基的例子包括最好是低级烷基，低级烷酰基，氨基甲酰基，单或二烷基氨基甲酰基，亚胺甲基，亚氨烷酰基，亚氨苄基，羧基，烷氧羰基，羧烷基，烷基羰基烷基，氨基烷基，烷酰基氨基，烷酰基氨基烷基，亚氨基，烷氧羰基亚氨基等。更优选的是亚胺甲基，亚氨烷酰基。这些氨基和氨基烷基中的氨基部分可接受的取代基的例子包括最好是低级烷基，吡嗪基，吡咯烷基，氨基甲酰基，单或二烷基氨基甲酰基，低级烷酰基，亚胺甲基，亚氨烷酰基，亚氨苄基，烷氧羰基等。更优选的是吡嗪基，吡咯烷基，亚胺甲基，亚氨烷酰基。在该情况下，上面列出的每个烷基、烷氧基、烷酰基等最好可有1-6碳原子。本专利技术通式(1)的化合物由于存在不对称碳原子，因此会有旋光异构或立体异构现象。旋光异构体、立体异构体和它们的混合物包括在本专利技术范围内。本专利技术通式(1)的化合物的盐类没有特别限制，只要它们是医药上可接受的即可。这些盐的例子包括诸如盐酸化物、氢溴酸化物、氢碘酸化物、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等无机酸盐;诸如甲烷磺酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，对甲苯磺酸盐等有机磺酸盐;以及诸如乙酸盐，丙酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，戊二酸盐，己二酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，扁桃酸盐等有机羧酸盐。本专利技术式(1)化合物最优选的例子如下2-苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;(+)-2-苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;(2S)-2-苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;(2R)-2-苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;2-苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;(+)-2-苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;2-苯基]-3-(5-脒基苯并噻吩-2-基)丙酸;2-苯基]-3-(5-脒基苯并噻吩-2-基)丙酸;(+)-2-苯基]-3-(5-脒基苯并噻吩-2-基)丙酸;3-苯基]-4-(5-脒基苯并噻吩-2-基)丁酸;2-苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸;2-苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸;和2-苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸。本专利技术式(1)的化合物基本上能按下述反应式生产。即分子式(3)的腈与醇(R5OH)在卤化氢存在下反应。生成的亚氨酸酯(4)与氨反应制得芳族脒衍生物(1a)。 上述分子式中，R1、R2、R3、R4、n、A、X、Y、和 与上面所述的相同，R5是低级烷基。详细说明上述反应方程式。式(3)的腈与醇(R5OH)的反应可这样进行，例如，分子式(3)的腈与等摩尔或过量具有1-6碳原子的醇(R5OH)，例如甲醇，乙醇，丙醇或类似物，在诸如氯化氢，溴化氢等卤化氢存在下反应。如需要可使用某种溶剂，该溶剂选自例如脂族醚，如二乙醚等;卤代烃，如氯仿，二氯甲烷等;非质子传递溶剂，如苯等;以及它们的混合物。通常，该反应在-20℃-60℃进行3-220小时。优选的是在过量甲醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用下述通式（１）表示的芳族脒衍生物或其医药上可接受的盐：＊＊＊（１）式中Ｒ↑［１］是氢原子或低级烷氧基；Ｒ↑［２］是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，羧基，烷氧基羰基，羧烷基或烷氧基羰烷基；Ｒ↑［３］是氢原子，羧基，烷氧基羰基，羧烷基，烷氧基羰烷基，羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基；Ｒ↑［４］是氢原子，羟基，低级烷基或低级烷氧基；ｎ是０－４的整数；Ａ是有１－４个碳原子的亚烷基，它可有１或２个取代基，取代基选自由羟烷基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基和烷氧基羰烷基组成的一组基团；Ｘ是单键，氧原子，硫原子或羰基；Ｙ是可带有一个取代基的饱和的或不饱和的５或６元杂环部分或环烃部分，可带有一个取代基的氨基，或可带有一个取代基的氨基烷基；用式＊＊＊表示的基团是选自由吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并＊唑基，苯并噻唑基，萘基，四氢萘基和２，３－二氢化茚基组成的一组基团之一。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：永原孝恭，金谷直明，稻村和枝，横山幸夫，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]