苦参碱型生物碱在制备抗炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体公开了苦参碱型生物碱在制备抗炎药物中的应用药物中的应用。在体外细胞实验中，本发明专利技术所述的苦参碱型生物碱具有较为显著的抗炎活性，其抗炎机制为flavesine G(K49)激活了PI3K/AKT/mTOR信号通路。在体内动物实验中，flavesine G(K49)同样能明显降低炎症模型小鼠海马内炎症因子的表达，抑制胶质细胞Iba

【技术实现步骤摘要】
苦参碱型生物碱在制备抗炎药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及苦参碱型生物碱在制备抗炎药物中的应用。

技术介绍

[0002]炎症(inflammation)，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。当生物界的机体发育了血管系统，一旦受内、外环境各种损伤因子的作用，出现以血管反应为特征，同时又有上述特征的、复杂而又完善的炎症过程。机体炎症分为局部性的，短暂的急性炎症和系统性慢性炎症，总之炎症是各种炎症相关疾病的基础病理过程。
[0003]神经炎症是指中枢神经系统(central nervous system,CNS)对损伤或疾病产生的反应，其涵盖范围较广，包括了由神经细胞和非神经细胞共同协调引发的复杂级联反应，这些反应的最终目标都旨在保护CNS。神经炎症的反应过程十分复杂且影响因素众多，其中任何微小的不平衡都可能产生严重后果，导致CNS的恢复受到阻碍。
[0004]在人脑中，神经炎症、病毒或细菌感染等能够刺激小胶质细胞活化并产生促炎细胞因子，如TNF
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α、IL
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6、IL
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1β、NO和前列腺素E2(PGE2)等，这些炎性介质不仅会对神经元产生毒性作用，导致神经元变性或死亡，还能够刺激星形胶质细胞产生更多神经毒性因子，进而加剧神经炎症。
[0005]在正常情况下，活性氧(reactive oxygen species，ROS)产生的有害部分可被抗氧化系统中和，当产生的ROS超过抗氧化系统的清除能力时，会发生大量蛋白质氧化和脂质过氧化，导致氧化损伤、细胞变性甚至功能下降。ROS引起脑组织损伤的机制尚不十分清楚，但现有研究表明，ROS会触发多种分子级联反应，增加血脑屏障的通透性，改变大脑形态，从而引起神经炎症和神经元死亡。ROS引起的氧化损伤还会进一步引起DNA损伤、端粒缩短、细胞凋亡和衰老。氧化损伤会导致ROS增加，增加的ROS又进一步导致氧化损伤，不断加剧神经炎症ROS会使蛋白质错误折叠、异常聚集，这是许多神经退行性疾病(如AD和PD)的经典标志。
[0006]神经炎症在多种脑部疾病的发生发展中起关键作用，被认为是脑外伤、脑炎、脑卒中、脑缺血以及神经退行疾病发生的重要病理机制。外周组织中的病原体暴露于会引发与CNS感染不同的神经免疫信号传导和小胶质细胞反应模型中，病毒成分(即poly
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IC)或细菌成分(即脂多糖，LPS)常用于对外周感染的模拟和对神经
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免疫相互作用相关研究。外周组织中的免疫细胞影响其他免疫介质的促炎信号级联反应。特别是，血液循环中细胞因子促进脑室周围器官巨噬细胞以及血管周围巨噬细胞和神经脉管系统内皮细胞分泌IL
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1β。这些促炎信号通过小胶质细胞传递和传播。这些小胶质细胞反应介导了促进生存的重要病理生理过程(例如发烧)和行为反应(例如嗜睡)。这种由外周炎症介导的小胶质细胞激活是短暂的，一般不会引起明显的神经病理变化。最近的研究表明，LPS外周给药后可导致大脑中短暂的BBB破坏和微出血。神经免疫相互作用可能会有助于观察到大脑中炎症介质的变化，但需要进一步研究来确定这些机制。外周感染后会使小胶质细胞的功能改变，因为病毒成
分(即poly
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IC)或细菌成分(即脂多糖，LPS)通常是不会到达脑实质，并且LPS的影响是取决于给药途径、剂量和暴露持续时间。因此，使用LPS进行研究时需要考虑神经)免疫信号通路传递给小胶质细胞和大脑，以及这些模型中的外周炎症在神经炎症中起作用的大小。
[0007]在CNS感染的情况下，由小胶质细胞激活并引起的神经炎症对于检测和消除病原体非常重要，但并非没有后果。例如，细菌感染蛛网膜下腔会导致星形胶质细胞、内皮细胞和小胶质细胞分泌大量促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子
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α(TNF
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α)、白细胞介素
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1β(IL
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1β)和白细胞介素
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6(IL
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6)，从而会导致脑膜发炎。这些细胞因子还激活内皮整合素并刺激趋化因子分泌，促进外周白细胞募集。此外链球菌性肺炎与细菌性脑膜炎相关的微生物，可以穿透血脑屏障(BBB)，小胶质细胞直接与实质中的细菌细胞壁发生反应。体外模型和啮齿动物研究表明，肺炎球菌细胞壁的成分会导致小胶质细胞产生一氧化氮以及多种不同的细胞因子和趋化因子，从而增加白细胞向实质的外渗。一方面，入侵的病原体将通过细菌外毒素引发细胞凋亡，最终导致死亡。另一方面，由免疫系统中的细胞因子和ROS引起的神经炎症可以阻止感染，但炎症反应的代价是引起相关的组织损伤。
[0008]当其有损伤或者感染后，通过内源性刺激激活小胶质细胞，小胶质细胞会收缩成变形虫形状。当脑缺血后，受损神经元释放神经介质、损伤相关的分子模式(damage associated molecular patterns,DAMPs)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)蛋白和ROS，进而激活小胶质细胞。小胶质细胞是一种高度可塑性的细胞，能在不同的表型之间转换。在自身免疫性脑脊髓炎的实验模型的研究表明：组织损伤后炎症反应有双重作用。当小鼠大脑中动脉短暂闭塞之后，小胶质细胞和巨噬细胞浸润在缺血性损伤后48
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72小时达到峰值。在自发性高血压脑卒中倾向大鼠中，短暂的大脑中动脉闭塞(短至15分钟)导致小胶质细胞激活，之后这些细胞向缺血性病变迁移并在称为“加帽”的过程中保持靠近神经元，这有助于快速清除受损神经元。
[0009]AD是一种高度流行的慢性神经退行性疾病，占全球痴呆症的60
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70％。根据主流的淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白级联假设，Aβ沉积物和含有过度磷酸化Tau的神经原纤维缠结在大脑中的积累引发了AD。小胶质细胞通过摄取、局部降解或通过释放中性溶酶降解来去除Aβ聚集体。因此，Aβ蛋白的去除和合成途径之间存在微妙的平衡。神经元损伤或Aβ过度生产破坏了这种平衡，导致Aβ蛋白聚集并在大脑的细胞外隔室中形成斑块。各种各样的受体，如不同的toll样受体(主要是TLR4和TLR6)和NACHT、LRR、CD36和含pyrin蛋白(NLRP3)结构域，在小胶质细胞中可与Aβ结合。它们同时受到DAMP的刺激，当Aβ与CD36、TLR4或TLR6受体结合时，小胶质细胞被激活，并产生促炎细胞因子和趋化因子。小胶质细胞激活释放的细胞因子主要是TNF
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α和IL
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1β。TNF
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α与细胞膜上的TNF受体结合，诱导细胞凋亡的外在途径。Aβ本身可以诱导各种促炎细胞因子，如IL
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1α、IL
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1β、IL
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6和TNF
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α的释放。Aβ使星形胶质细胞和小胶质细胞刺激变得更敏感，更易分泌IL
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1β，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苦参碱型生物碱在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述的苦参碱型生物碱的化学结构式如下：2.苦参碱型生物碱在制备抗神经炎症药物中的应用，其特征在于，所述的苦参碱型生物碱的化学结构式如下：3.苦参碱型生物碱在制备预防或治疗与炎症或神经炎症相关的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述的苦参碱型生物碱的化学结构式如下：4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的与炎症或神经炎症相关的疾病的药物包括皮肤炎症...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玉波，肖飞，王国才，尹文静，罗钉，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：