一种雷芬那辛的合成方法技术

本发明专利技术属于原料药制备技术领域，涉及一种雷芬那辛的合成方法。以甲基(2

【技术实现步骤摘要】
一种雷芬那辛的合成方法


[0001]本专利技术属于原料药制备
，涉及一种雷芬那辛的合成方法。

技术介绍

[0002]雷芬那辛是长效毒蕈碱拮抗剂，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺部功能，减少慢性阻塞性肺病的临床症状并预防疾病的进一步恶化，用于COPD患者的维持治疗。2017年11月13日，Theravance生物制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提交雷芬那辛用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持治疗的新药上市申请，2018年11月9日获得批准。
[0003]雷芬那辛的化学名称为
[0004]1‑
(2
‑
(4
‑
((4
‑
carbamoylpiperidin
‑1‑
yl)methyl)
‑
N
‑
methylbenzamido)ethyl)piperidin
‑4‑
yl[1,1'
‑
biphenyl]‑2‑
ylcarbamate；
[0005]CAS号864750
‑
70
‑
9；
[0006]相对分子质量：597.76；
[0007]分子式：C35H43N5O4；
[0008]其结构式为：
[0009][0010]雷芬那辛现有合成方法：
[0011]美国专利US2012/0016130Al中公布的合成工艺路线以联苯基
‑2‑
异氰酸酯与4r/>‑
羟基
‑
N
‑
苄基哌啶为起始原料，经缩合、钯碳脱苄基生成联苯基
‑2‑
基氨基甲酸哌啶
‑4‑
基酯，然后经过还原氨化、钯碳脱苄氧羰基、缩合，最后与异哌啶甲酰胺经过还原氨化反应得到雷芬那辛。该路线设计采用的是直链反应，路线长，操作繁琐，价格昂贵。此路线总收率约40％。
[0012][0013]方法二是中国专利CN113121416 A的一种制备雷芬那辛的新方法：这是一条汇聚式路线，设计思路相比于第一条要好一些，但是由于中间体纯化困难，收率也不容乐观。
[0014][0015]分析两条路线，合成雷芬那辛从化合物联苯一侧开始设计路线中间体纯化较为困难，从异哌啶甲酰胺一侧开始设计中间体水溶性较好造成收率低下等一系列问题，不利于工业化生产。有鉴于此，本专利技术致力开发一条试剂廉价易得、合成步骤短、操作简单，收率高，具有成本优势的新型合成路线。

技术实现思路

[0016]本专利技术旨在解决现有技术制备雷芬那辛的合成方法起始原料不易获取、反应条件苛刻、工艺路线繁琐等问题，提供一种新的雷芬那辛的合成方法。
[0017]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
[0018]一种雷芬那辛的合成方法，以甲基(2
‑
氧乙基)氨基甲酸苄酯(化合物1)为起始原料，通过与4
‑
羟基哌啶(化合物2)还原胺化反应得到中间体3；将中间体3与异氰酸2
‑
联苯酯(化合物4)在无溶剂的条件下反应生成中间体5；中间体5在催化剂的作用下脱出保护基得到中间体6；中间体6与中间体7在缩合剂的作用下得到雷芬那辛。
[0019]具体为：
[0020](1)甲基(2
‑
氧乙基)氨基甲酸苄酯(化合物1)与4
‑
羟基哌啶(化合物2)在溶剂存在下经还原剂作用进行还原胺化反应获得中间体3；
[0021][0022](2)上述获得中间体3与异氰酸2
‑
联苯酯(化合物4)在无溶剂的条件下于60
‑
80℃反应12h制备得到中间体5：
[0023][0024](3)在催化剂的作用下脱除中间体5的保护基得到中间体6：
[0025][0026](4)中间体6与中间体7在缩合剂的条件下得到产品雷芬那辛：
[0027][0028]所述步骤1)中化合物1、化合物2与还原剂按摩尔比为1:1
‑
2:1
‑
2比例混合，在室温下反应，反应后经纯化获得中间体化合物3；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、2
‑
甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
[0029]所述步骤(2)中间体3与化合物4的按摩尔比为1
‑
2:1的比例混合进行反应，反应产物直接进行下一步反应。
[0030]所述步骤(3)中中间体5经溶剂溶解，向溶解液中加入催化剂，并在氢气存在于2个大气压，室温下密封反应3h，反应后纯化即得中间体化合物6；其中，中间体5与催化剂与氢气摩尔比为1:0.06:2。
[0031]所述溶解化合物5的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；催化剂为市售的Pd含量为10％的Pd/C或Pd(OH)2含量为20％的Pd(OH)2/C。
[0032]所述步骤(4)中中间体6和中间体7混合后经溶剂溶剂解，溶解后向其中加入缩合剂，在缩合剂作用下于室温下反应，反应后纯化，即获得高纯度、高收率的雷芬那辛；其中，中间体6与缩合剂与化合物7摩尔比为1:1.1:1。
[0033]所述溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、或二氯甲烷；缩合剂为DMTMM：4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪)
‑4‑
甲基吗啉盐酸盐、HATU：2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、EDCI:1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、HBTU:O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、或PYBOP：1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐。
[0034]中间体7的制备方法，采用如下的技术方案：
[0035]关键中间体7的制备方法，包括如下步骤：
[0036](A)对甲酰基苯甲酸甲酯(化合物9)与哌啶
‑4‑
甲酰胺(化合物10)经还原剂作用下进行还原胺化反应得到中间体11；
[0037][0038](B)中间体11水解为化合物7；
[0039][0040]作为优选，所述步骤(A)中间体9制备成中间体11，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种，优选二氯甲烷。还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠，优选为三乙酰氧基硼氢化钠。反应温度在室温。化合物9与化合物10与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:1.5:1.5。
[0041]作为优选，所述步骤(B)中间体11制备成中间体7，反应溶剂为丙酮、甲醇或乙醇中的任一种，优选甲醇。碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者氢氧化锂中的任一种，优选为氢氧化钾本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷芬那辛的合成方法，其特征在于：以甲基(2
‑
氧乙基)氨基甲酸苄酯(化合物1)为起始原料，通过与4
‑
羟基哌啶(化合物2)还原胺化反应得到中间体3；将中间体3与异氰酸2
‑
联苯酯(化合物4)在无溶剂的条件下反应生成中间体5；中间体5在催化剂的作用下脱出保护基得到中间体6；中间体6与中间体7在缩合剂的作用下得到雷芬那辛。2.按权利要求1所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于：(1)甲基(2
‑
氧乙基)氨基甲酸苄酯(化合物1)与4
‑
羟基哌啶(化合物2)在溶剂存在下经还原剂作用进行还原胺化反应获得中间体3；(2)上述获得中间体3与异氰酸2
‑
联苯酯(化合物4)在无溶剂的条件下于60
‑
80℃反应12h制备得到中间体5：(3)在催化剂的作用下脱除中间体5的保护基得到中间体6：(4)中间体6与中间体7在缩合剂的条件下得到产品雷芬那辛：3.按权利要求2所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中化合物1、化合物2与还原剂按摩尔比为1:1
‑
2:1
‑
2比例混合，在室温下反应，反应后经纯化获得中间体化合物3；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、2
‑
甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。4.按权利要求2所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中间体3与化合物4的按摩尔比为1
‑
2:1的比例混合进行反应，反应产物直接进行下一步反应。
5.按权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭春，侯状，吴川，郭梦笔，王艺潼，李晨旭，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：