本发明专利技术公开了N
【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯的制备方法
[0001]本专利技术属于药物中间体合成领域，涉及一种N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯的制备方法。
技术介绍
[0002]N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯，分子式：C
15
H
21
NO2，分子量：247.33，CAS：24228
‑
40
‑
8，化学结构式如下所示：
[0003][0004]N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯是重要的医药、农药、染料中间体，目前合成路线主要有两条，路线一(US20210155814；Advanced Synthesis&Catalysis,360(24),4699
‑
4704；2018；)：以4
‑
吡啶甲酸为原料在2MPa压力下、钯碳加氢得到4
‑
哌啶甲酸，之后与乙醇酯化得到4
‑
哌啶甲酸乙酯，最后与氯化苄偶联得到N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯，或者与苯甲醛反应后在钯碳催化下加氢得到N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯，具体合成工艺如下：
[0005][0006]改路线存第一步催化加氢需要2MPa压力条件，对反应设备要求较高，并且存在一定的危险性，最后一步仍旧需要使用昂贵的钯碳催化，氯化苄与4
‑
哌啶甲酸乙酯偶联反应收率较低。
[0007]路线二(WO2022011731；Chemistry
‑
A European Journal,21(14),5370
‑
5379；2015)：以4
‑
吡啶甲酸为原料首先与乙酸乙酯发生酯化反应得到4
‑
吡啶甲酸乙酯，之后与氯化苄成盐，最后在酸性条件下，氯(五甲基环戊二烯基){2
‑
{1
‑
[(4
‑
甲氧基苯基)亚氨基
‑
KN]乙基}萘基
‑
KC}铱(III)催化下得到N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯。
[0008][0009]该路线是避免了使用钯碳催化，没有涉及到高压反应，看似是一条可行的路线，但是最后一步还原使用了昂贵的氯(五甲基环戊二烯基){2
‑
{1
‑
[(4
‑
甲氧基苯基)亚氨基
‑
KN]乙基}萘基
‑
KC}铱(III)催化剂，并且催化剂难以回收，造成成本较高。
技术实现思路
[0010]本专利技术针对现有技术上的不足，提供了一种N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯的制备方法。
[0011]该方法以4
‑
吡啶甲酸为原料经过成盐反应、还原反应、酯化反应合成N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯，具体合成路线如下：
[0012][0013]S1:成盐反应，4
‑
吡啶甲酸和氯化苄加入高压釜中，加入溶剂维持一定压力，升温到75
‑
80℃反应3小时，冷却到室温，过滤得到1
‑
苄基吡啶嗡
‑4‑
羧酸盐；
[0014]S2:还原反应，1
‑
苄基吡啶嗡
‑4‑
羧酸盐加入到溶剂中，维持一定的pH范围，加入还原剂，升温到70
‑
75℃反应3小时，还原得到N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸；
[0015]S3:酯化反应，乙醇作溶剂，加入N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸和固体酸回流4小时，蒸馏得到4
‑
哌啶甲酸乙酯；
[0016]S1步骤中所述的溶剂为乙腈、1,4
‑
二氧六环、丙酮、DMF中的一种或多种，优选为乙腈；所述的反应压力为0.3
‑
0.5MPa；
[0017]S2步骤中所述的溶剂为水；所述的pH范围为9
‑
10；所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。
[0018]S3步骤中所述的固体酸催化剂为SO
42
‑
/TiO2和SO
42
‑
/ZrO2，用量为1
‑
苄基哌啶
‑4‑
甲酸质量的3
‑
5％。
[0019]其中固体酸SO
42
‑
/TiO2参考文献(苏文悦,陈亦琳,付贤智.SO
42
‑
/TiO2固体酸催化剂的酸强度及光催化性能[J].催化学报,2001,V22(2):175
‑
176.)合成；SO
42
‑
/ZrO2参考文献(汪颖军,高志国,所艳华.SO
42
‑
/ZrO2固体超强酸的制备与改性[J].石化技术与应用,2015,33(3):269
‑
275.)合成。
[0020]本专利技术的有益效果：
[0021](1)在一定压力下反应，增加了4
‑
吡啶甲酸和氯化苄的微观分子接触，使反应时间
大大缩短；
[0022](2)避免了吡啶环还原2MPa的高压反应，采用廉价易得的硼氢化钠或硼氢化钾替代昂贵的钯碳进行还原。
[0023](3)使用固体强酸催化酯化反应，加快了反应速率，后处理简单。
具体实施方式
[0024]实施例1：
[0025]向10L高压反应釜中加入4
‑
吡啶甲酸(2kg)，加入氯化苄(2.2kg)，加入乙腈(4kg)，通入氮气，维持反应体系压力0.5MPa，80℃反应3h，冷却到室温20
‑
25℃，恢复常压，继续降温至5
‑
10℃，析出固体。过滤，滤饼用乙腈(2kg)洗涤，干燥，得到1
‑
苄基吡啶嗡
‑4‑
羧酸盐白色固体，收率94％。
[0026]向30L反应釜中加入1
‑
苄基吡啶嗡
‑4‑
羧酸盐(2.5kg)，开启搅拌，加入水(7.5kg)，加入氢氧化钠调pH＝10，分批加入硼氢化钠(850g)，加入过程温度不超过50，加毕，升温至75℃反应3小时，降至室温，滴加浓盐酸，调节pH＝6，析出固体，继续降温至10
‑
15℃，过滤得到1
‑
苄基哌啶
‑4‑
甲酸，烘干1
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸，收率82％。
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法合成路线如下：S1:成盐反应：4
‑
吡啶甲酸和氯化苄加入高压釜中，加入溶剂，反应温度为75
‑
80℃，反应得到1
‑
苄基吡啶嗡
‑4‑
羧酸盐；S2:还原反应：1
‑
苄基吡啶嗡
‑4‑
羧酸盐加入到溶剂中，调节溶液pH，加入还原剂还原得到N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸；S3:酯化反应：N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸在固体酸催化下与乙醇发生酯化反应得到4
‑
哌啶甲酸乙酯。2.根据权利要求1中所述的一种N
‑
苄基
‑4‑
哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，S1步骤中所述的溶剂为乙腈、1,4
‑
二氧六环、丙酮、DMF中的一种或多种。3.根据权利要求1中所述的一种N
‑
苄基
‑4‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪崇文，张启龙，许坤，王红磊，史帅帅，李登阳，李郎，
申请(专利权)人：安徽德诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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