一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明专利技术以青藤碱为先导化合物，设计并合成了一系列青藤碱呋咱衍生物，并测试了合成的青藤碱呋咱衍生物在抗肿瘤方面的生物活性，药理试验证明本发明专利技术制备的青藤碱呋咱衍生物具有非常好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，涉及一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的青藤碱呋咱衍生物、制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。

技术介绍

[0002]青藤碱是一种吗啡烷型异喹啉衍生的生物碱，自从被首次分离得到以来，研究人员先后证实了其在镇痛、抗血管生成、抗惊厥、抗炎、免疫抑制、和抗癌等方面的活性，特别是青藤碱的抗癌活性，引起了研究人员的广泛关注，而其复杂的环状支架和潜在的结合位点为分子修饰提供了空间，因此青藤碱及其衍生物已成为具有抗癌活性最重要的合成类似物之一。青藤碱呋咱衍生物并用于抗肿瘤药物的相关研究未见报道。

技术实现思路

[0003]为解决
技术介绍
中的技术问题，本专利技术的目的在于提供一系列具有抗肿瘤活性的青藤碱呋咱衍生物、制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。
[0004]为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0005]一类青藤碱呋咱衍生物，其结构通式如式I所示：
[0006][0007]其中，R为苯环或含有1
‑
6个碳原子的烷基；n为1
‑
8的整数。
[0008]基于上述技术方案，进一步地，R为苯环或含有2
‑
6个碳原子的烷基；n为2
‑
8的整数。
[0009]基于上述技术方案，进一步地，所述的青藤碱呋咱衍生物的结构式如A～C(a～e)所示：
[0010][0011][0012]本专利技术另一方面提供上述青藤碱呋咱衍生物的制备方法，所述的制备方法的制备路线如下所示：
[0013][0014]基于上述技术方案，进一步地，所述的制备方法主要包括以下步骤：
[0015](1)向化合物1中加入碱性溶液搅拌，再加入氯乙酸搅拌反应0.5～10h，然后将反应溶液pH调节至1～4，冷却结晶，得到化合物2，将化合物2溶解于乙酸中，然后滴加H2O2，搅拌0.5～10h，得到化合物3，冷却后滴加发烟硝酸，然后于80～100℃搅拌反应1～12h，冷却结晶，过滤得到化合物4，将化合物4溶解在四氢呋咱中，然后加入二醇类试剂，然后于
‑
20～0℃下加入碱性溶液，反应0.5～5h后，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得化合物5；
[0016](2)将化合物5与酸酐类试剂溶于有机溶剂中，加入三乙胺和DMAP，室温反应1～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得化合物6；
[0017](3)将青藤碱和化合物6溶于有机溶剂中，加入EDCI和DMAP，室温反应1～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得青藤碱呋咱衍生物。
[0018]基于上述技术方案，进一步地，步骤(1)中所述的碱性溶液的溶质为NaOH和KOH中的一种或两种的组合；所述的二醇类试剂包括乙二醇、1,3
‑
丙二醇、1,4
‑
丁二醇、1,5
‑
戊二醇和1,6
‑
己二醇。
[0019]基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)中所述的酸酐类试剂包括丁二酸酐、戊二酸酐、邻苯二甲酸酐。
[0020]基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)和步骤(3)中所述有机溶剂包括一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷和己烷。
[0021]本专利技术另一方面提供一种药物组合物，其包含上述的青藤碱呋咱衍生物中的一种或两种以上。
[0022]基于上述技术方案，进一步地，所述药物组合物含有治疗有效量的上述的青藤碱呋咱衍生物和药学上可接受的载体。
[0023]本专利技术还提供上述的青藤碱呋咱衍生物、药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
[0024]进一步地，所述的肿瘤包括乳腺癌肿瘤、肝癌肿瘤和肺癌肿瘤。
[0025]本专利技术相对于现有技术具有的有益效果如下：
[0026]本专利技术以青藤碱为先导化合物，设计并合成了一系列青藤碱呋咱衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性，药理试验证明，本专利技术制备的青藤碱呋咱衍生物具有非常好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
[0027]下述非限定性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。
[0028]本专利技术实施例的衍生物合成路线如下：
[0029][0030]实施例1
[0031]一种青藤碱呋咱衍生物Aa的制备方法，主要包括以下步骤：
[0032][0033](1)向50mL苯硫酚(0.42mol)中加入配制好的12.5％NaOH溶液(40g NaOH/320mL水)，室温下搅拌15min，后加入52g氯乙酸140℃下搅拌反应4h，趁热转移，用6mol/L的HCl调节pH为2，0℃下搅拌有米白色固体析出，抽滤得苯硫乙酸66g，用250mL冰乙酸溶解苯硫乙酸，室温下滴加30％H2O2溶液，搅拌3h，然后0℃冷却后滴加发烟硝酸，100℃下反应6h，静置冷却后有结晶析出，抽滤得1,2,5
‑
恶二唑类化合物(化合物4)15g，0℃下将化合物4溶解于四氢呋咱，之后加入乙二醇，
‑
10℃下加入30％氢氧化钠溶液，反应1h后，减压蒸去四氢呋咱，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得白色固体(化合物5)；
[0034](2)将白色固体与丁二酸酐溶解于二氯甲烷，之后加入三乙胺和DMAP，室温下反应2h，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝60：1)，得淡黄色固体(化合物6)；
[0035](3)将淡黄色固体(化合物6)溶于二氯甲烷，之后依次加入青藤碱，EDCI，DMAP，室温下反应4h后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得浅黄色固体化合物Aa，收率为63.4％。
[0036]化合物Aa表征数据如下：
[0037]1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.06(dd,2H,H
‑
2',6'),7.73(tt,1H,H
‑
3'),7.61(dd,2H,H
‑
2',4'),6.91(d,J＝8.4Hz,1H,H
‑
1),6.74(d,J＝8.5Hz,1H,H
‑
2),5.46(d,J＝2.1Hz,1H,H
‑
8),4.62(m,2H,
‑
CH2‑
),4.54(m,2H,
‑
CH2‑
),3.72(s,3H,
‑
OCH3‑
),3.46(s,3H,OCH3‑
),3.18(t,J＝4.3Hz,1H,H
‑
9),3.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类青藤碱呋咱衍生物，其特征在于，其结构通式如式I所示：其中，R为苯环或含有1
‑
6个碳原子的烷基；n为1
‑
8的整数。2.根据权利要求1所述的青藤碱呋咱衍生物，其特征在于，R为苯环或含有2
‑
6个碳原子的烷基；n为2
‑
8的整数。3.根据权利要求1所述的青藤碱呋咱衍生物，其特征在于，所述的青藤碱呋咱衍生物的结构式如下所示：
4.权利要求1
‑
3任一项所述的青藤碱呋咱衍生物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的制备路线如下所示：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法主要包括以下步骤：(1)向化合物1中加入碱性溶液搅拌，再加入氯乙酸搅拌反应0.5～10h，然后将反应溶液pH调节至1～4，冷却结晶，得到化合物2，将化合物2溶解于乙酸中，然后滴加H2O2，搅拌0.5～10h，得到化合物3，冷却后滴加发烟硝酸，然后于80～100℃搅拌反应1～12h，冷却结晶，过滤得到化合物4，将化合物4溶解在四氢呋咱中，然后加入二醇类试剂，然后于
‑
20～0℃下加入碱性溶液，反应0.5～5h后，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得化合物5；(2)将化合物5与酸酐类试剂溶于有机溶剂中，加...

【专利技术属性】
技术研发人员：李达翃，华会明，高祥，蔡佳彤，刘力霖，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：