一种醋酸艾司利卡西平及其中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种醋酸艾司利卡西平及其中间体的合成工艺。具体公开了一种如式III所示的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其包括以下步骤：(1)在缓冲溶液与异丙醇中，在NADP的存在下，如式V所示的奥卡西平在酮基还原酶作用下，进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的艾司利卡西平；(2)在溶剂中，4

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸艾司利卡西平及其中间体的合成工艺


[0001]本专利技术涉及化学物质和生物转化领域，具体涉及一种醋酸艾司利卡西平及其中间体的合成工艺。

技术介绍

[0002]醋酸艾司利卡西平，又名艾司利卡西平醋酸酯，英文名称为Eslicarbazepine acetate，化学名称为[(S)
‑
(
–
)
‑
10
‑
乙酸
‑
10,11
‑
二氢
‑
5H
‑
二苯并[b,f]氮杂
‑5‑
甲酰胺，分子式为C
17
H
16
N2O3，分子量296.32，CAS号236395
‑
14
‑
5。结构式如下：
[0003][0004]醋酸艾司利卡西平是为提高卡马西平(CBZ)和奥卡西平(OXC)的疗效、改善其耐受性而开发的抗癫痫新药，为CBZ类第3代药物艾司利卡西平的前药、OXC的活性代谢物。醋酸艾司利卡西平能够阻断电压门控钠通道，抑制钠通道依赖型神经递质释放。
[0005]根据文献报道，目前合成醋酸艾司利卡西平的路线：均以奥卡西平为起始原料，经化学合成或生物转化方法得到艾司利卡西平，然后酰化再得到成品；因此在整个醋酸艾司利卡西平药物的开发和制备过程中，艾司利卡西平的合成尤为重要。
[0006]目前醋酸艾司利卡西平的常见制备方法有以下几种：
[0007]方法一：专利技术专利CN105384689B中通过化合物I为原料，经乙酰氯酰化得到化合物II，反应体系不经分离直接和氰酸钾在强酸性阳离子交换树脂存在下反应得到醋酸艾司利卡西平(结构式如III所示)，合成路线如下：
[0008][0009]方法二：还有比较经典的一类醋酸艾司利卡西平的化学合成方法(如专利CN107033079B)，是以奥卡西平(结构式如V所示)为原料，在手性催化剂和氢供体的存在下，还原生成艾司利卡西平(结构式如IV所示)，再经过醋酸酐乙酰化，最终得到醋酸艾斯利卡西平(结构式如III所示)。合成路线如下所示：
[0010][0011]以上纯化学合成路线中均存在如下问题：所用氢供体为三乙胺和甲酸混合物，会使反应产生副反应，分离纯化困难；反应溶剂为混合溶剂，降低了溶剂的回收利用率。
[0012]鉴于艾司利卡西平良好的药物前景，因此需要开发一种具有选择性好，催化剂用量低，反应转化率高，绿色环保，经济效益高的催化剂来合成艾司利卡西平。

技术实现思路

[0013]本专利技术所要解决的技术问题是克服现有的醋酸艾司利卡西平合成路线中会产生副反应导致分离纯化困难、反应转化率低的问题，提供一种醋酸艾司利卡西平及其中间体的合成工艺，该方法反应条件温和、底物转化率高、绿色环保、酶催化剂可重复利用。
[0014]本专利技术通过以下技术方案来解决上述技术问题。
[0015]本专利技术提供了一种如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其包括如下步骤：在缓冲溶液与异丙醇中，在NADP的存在下，如式V所示的奥卡西平在酮基还原酶作用下，进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的艾司利卡西平；所述酮基还原酶的型号为KR2
‑
GD；
[0016][0017]在某一实施方案中，所述还原反应中，所述奥卡西平的质量与“缓冲溶液与异丙醇的总体积”之比为10～60g/L；优选为10～50g/L；更优选为20g/L、30g/L、40g/L。
[0018]在某一实施方案中，所述还原反应的温度为30
‑
50℃，优选为35
‑
45℃，更优选为35℃或40℃。
[0019]在某一实施方案中，所述还原反应中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲液。
[0020]在某一实施方案中，所述还原反应中，所述缓冲溶液的pH值为5.0～8.0，优选为7.0。
[0021]在某一实施方案中，所述还原反应中，所述缓冲溶液与所述异丙醇的体积比为10:1
‑
10:8；优选为10:5
‑
10:7，更优选为3:2。
[0022]在某一实施方案中，所述还原反应中，所述酮基还原酶与所述奥卡西平的质量比为1:100～8:100，优选为5:100。
[0023]在某一实施方案中，所述还原反应中，所述NADP的型号为FM II
‑
GD。
[0024]在某一实施方案中，所述还原反应中，所述NADP与所述奥卡西平的质量比为0.1:100～0.8:100；优选为0.44:100。
[0025]在某一实施方案中，所述还原反应的反应进程的检测方法可为HPLC、TLC或NMR；优选为HPLC。
[0026]在某一实施方案中，所述还原反应的时间为8
‑
48h，优选为20
‑
30h，更优选为23h。
[0027]在某一实施方案中，所述还原反应还可包括后处理步骤，例如浓缩、过滤、打浆和干燥。
[0028]本专利技术还提供了一种如式III所示的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其包括以下步骤：
[0029](1)在缓冲溶液与异丙醇中，在NADP的存在下，如式V所示的奥卡西平在酮基还原酶作用下，进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的艾司利卡西平；所述酮基还原酶的型号为KR2
‑
GD；
[0030](2)在溶剂中，4
‑
二甲氨基吡啶的存在下，如式IV所示的艾司利卡西平与乙酸酐发生反应，得到醋酸艾司利卡西平；
[0031][0032]其中，步骤(1)的操作和条件如本专利技术任一项所述。
[0033]在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷。
[0034]在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述4
‑
二甲氨基吡啶与所述溶剂的质量体积比为1
‑
5g/L，优选为2.5g/L。
[0035]在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述艾司利卡西平与所述溶剂的质量体积比为100
‑
500g/L，优选为250g/L。
[0036]在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述乙酸酐与所述艾司利卡西平的质量比为1：10
‑
8：10，优选为9:20。
[0037]在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述反应的温度为15～45℃，优选为30℃。
[0038]在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述反应的反应进程的检测方法可为HPLC、TLC或NMR；优选为HPLC。
[0039]在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述反应的时间为2
‑
8h，优选为4h。
[0040]在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述反应还可包括后处理步骤，例如分液、浓缩、溶清、析晶、淋洗、过滤和干燥中的一种或多种。
[0041]在某一实施方案中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其包括如下步骤：在缓冲溶液与异丙醇中，在NADP的存在下，如式V所示的奥卡西平在酮基还原酶作用下，进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的艾司利卡西平；所述酮基还原酶的型号为KR2
‑
GD；2.如权利要求1所述的如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，所述还原反应中，所述奥卡西平的质量与“缓冲溶液与异丙醇的总体积”之比为10～60g/L。3.如权利要求1所述的如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，所述还原反应的温度为30
‑
50℃。4.如权利要求1所述的如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：(1)所述还原反应中，所述奥卡西平的质量与“缓冲溶液与异丙醇的总体积”之比为10～50g/L；(2)所述还原反应的温度为35
‑
45℃；(3)所述还原反应中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲液；(4)所述还原反应中，所述缓冲溶液的pH值为5.0～8.0；(5)所述还原反应中，所述缓冲溶液与所述异丙醇的体积比为10:1
‑
10:8；(6)所述还原反应中，所述酮基还原酶与所述奥卡西平的质量比为1:100～8:100；(7)所述还原反应中，所述NADP的型号为FMII
‑
GD；(8)所述还原反应中，所述NADP与所述奥卡西平的质量比为0.1:100～0.8:100；(9)所述还原反应的时间为8
‑
48h；(10)所述还原反应还可包括后处理步骤，例如浓缩、过滤、打浆和干燥。5.如权利要求4所述的如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：(1)所述还原反应中，所述奥卡西平的质量与“缓冲溶液与异丙醇的总体积”之比为20g/L、30g/L、40g/L；(2)所述还原反应的温度为35℃或40℃；(3)所述还原反应中，所述缓冲溶液的pH值为7.0；(4)所述还原反应中，所述缓冲溶液与所述异丙醇的体积比为10:5
‑
10:7；(5)所述还原反应中，所述酮基还原酶与所述奥卡西平的质量比为5:100；(6)所述还原反应中，所述NADP与所述奥卡西平的质量比为0.44:100；(7)所述还原反应的时间为20
‑
30h。6.如权利要求5所述的如式IV所示的艾司利卡西...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪声晨，金海程，何鑫，陈海林，杨艳青，
申请(专利权)人：黄冈人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：