一种辣椒碱脂肪乳制造技术

本发明专利技术提供了一种辣椒碱脂肪乳及其制备方法，该脂肪乳含有辣椒碱、注射用油以及卵磷脂，但该溶液中不含有机溶剂，该乳液均一澄清，制备工艺简单，易于放大，有效提高了辣椒碱的溶解度和稳定性，并且能够一定程度降低其副作用，且该脂肪乳可以用于局部或者全身给药，治疗多种类型的疼痛，应用范围广泛。应用范围广泛。

【技术实现步骤摘要】
一种辣椒碱脂肪乳


[0001]本专利技术属于医药制剂领域，涉及一种用于骨关节炎治疗的辣椒碱注射剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]OA（Osteoarthritis）骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。是在65
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74岁之间寻求初级保健医生治疗的对象中第八种最常见的疾病，而对于75岁以上的对象，它是第三种最常见的疾病（Mamlin等，1998； 2003年）。 美国DHHS，1992年）。 膝骨关节炎的特征是慢性疼痛，软骨基质降解，滑液丢失，骨赘形成和发作性炎症（Caborn等，2004）。 膝关节置换或积极的非手术干预措施可解决膝关节终末OA的虚弱影响。患有OA的受试者可能会因此而痛苦不堪，经常会干扰患者执行日常任务（如步行或爬楼梯）的能力。主要症状为关节疼痛，常发生于晨间，活动后疼痛反而减轻，但如活动过多，疼痛又可加重。另一症状是关节僵硬，常出现在早晨起床时或白天关节长时间保持一定体位后。检查受累关节可见关节肿胀、压痛，活动时有摩擦感或“咔嗒”声，病情严重者可有肌肉萎缩及关节畸形。
[0003]本病主要的治疗方法是减少关节的负重和过度的大幅度活动，以延缓病变的进程。肥胖患者应减轻体重，减少关节的负荷。下肢关节有病变时可用拐杖或手杖，以求减轻关节的负担。理疗及适当的锻炼可保持关节的活动范围，必要时可使用夹板支具及手杖等，对控制急性期症状有所帮助。消炎镇痛药物可减轻或控制症状，但应在评估患者风险因素后慎重使用且不宜长期服用。软骨保护剂如硫酸氨基葡萄糖具有缓解症状和改善功能的作用，同时长期服用可以延迟疾病的结构性进展。对晚期病例，在全身情况能耐受手术的条件下，行人工关节置换术，目前是公认的消除疼痛、矫正畸形、改善功能的有效方法，可以大大提高患者的生活质量。总的来说，目前对于骨关节炎尚缺乏有效的、能逆转病情的药物。中华医学会风湿病学分会2010年制定的《骨关节炎诊断和治疗指南》（参考文献：中华医学会风湿病学分会.关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志2010年6月第14卷第6期：416
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419）指出OA药物治疗主要分为控制症状的药物、改善病情药物和软骨保护剂。临床上常用的药物包括：（1）非甾体抗炎药（NSAIDS）：如布洛芬、塞来昔布、扶他林等，这类药物可口服或外用，常作为骨关节炎治疗的一线用药。但NSAIDS存在胃肠道黏膜损害的副作用，尤其是有消化道溃疡的患者应慎用。
[0004]（2）糖皮质激素：常局部注射使用，改善炎症和缓解疼痛效果明显，但应限制使用，反复使用会对关节造成损害。
[0005]（3）阿片类药物：如羟考酮、奇曼丁等，可口服或外用，主要针对中等程度以上的慢性疼痛，主要副作用是头晕、呕吐。
[0006]（4）关节腔注射用药：如玻璃酸钠，起润滑关节的作用。
[0007]（5）氨基葡萄糖制剂，作用机制不明了，这类药物具有降低基质蛋白酶、胶原酶等活性的作用，既可抗炎、止痛，又可保护关节软骨，有延缓OA发展的作用。现有药物一般起效慢，需治疗数周才开始见效，主要作为骨关节炎慢作用药。
[0008]辣椒碱（8
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甲基
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N
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香草基
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壬烯酰胺）是辣椒中的刺激性成分，辣椒是美洲最古老的栽培植物之一（Perry 等人，2007; Surh and Lee，1995）。洗剂（0.025％和0.075％w / w）被广泛用作非处方疗法，以治疗因神经痛、关节炎、腰酸、肌肉酸痛和其他病症引起的疼痛。此外，2009年，FDA批准了Qutenza（一种由8％辣椒碱制成的透皮贴剂）用于治疗与疱疹后神经痛（PHN）相关的神经性疼痛。
[0009]辣椒碱（capsaicin，CAP）为难溶性药物，可溶于乙醇，目前国内外上市制剂主要为凝胶贴剂和乳膏。现有的辣椒碱贴剂虽然有镇痛消炎的作用，但是其对皮肤刺激性问题（在用药部位产生烧灼感和刺痛感）亟待改善，仅可用于完整皮肤，不用于皮肤损伤部位。目前尚无辣椒碱注射液上市。
[0010]专利文献CN201780075307.X 公开了一种稳定的水性辣椒素可注射制剂及其医学用途，该文献使用了长链脂肪酸聚乙二醇酯作为增溶剂，为保证该增溶剂的溶解状态需要较低的pH，制备所得制剂由于pH偏低在临床应用上造成刺激性，文献指出该注射剂使用时需与麻醉剂联合使用，无法单独使用，且长链脂肪酸聚乙二醇酯在水针注射剂应用中的安全性有待确证。
[0011]专利文献CN200810154094.2 公开了一种辣椒碱β
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环糊精包合物及包合物的脂质体及凝胶。该专利文献使用β
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环糊精包覆辣椒碱提高其水溶性和稳定性，借此提高其生物利用度，并在一定程度上降低辣椒碱的刺激性。该辣椒碱环糊精包合物还可以进一步制备成脂质体或者凝胶。但是该包合物需要使用到有机溶剂乙醇或者苯甲醇或者聚乙二醇400，而且制备工艺较为复杂。
[0012]目前，公开文献报道的辣椒碱制剂用途仍然以外用为主，可注射的也仅限于局部注射使用，注射剂中均使用了有机溶剂，如聚乙二醇、乙醇等，有机溶剂对血管、皮肤、呼吸道黏膜、眼结膜等具有一定的刺激作用，引发过敏反应；,接触高浓度的有机溶剂甚至可以导致中毒性脑病，接触者表现出头晕、头痛、不同程度的意识障碍乃至昏迷，而每一种有机溶剂还可以存在其特殊的损害效应或者器官危害性，临床用药存在极大的安全问题。

技术实现思路

[0013]本专利技术提供了一种全新的辣椒碱脂肪乳，该乳液均一澄清，制备工艺简单，易于放大，不仅有效提高了辣椒碱的溶解度和稳定性，并且能够一定程度降低其副作用。而且该脂肪乳可以用于局部或者全身给药，治疗多种类型的疼痛，应用范围广泛，具体专利技术如下：本专利技术提供了一种辣椒碱脂肪乳，所述脂肪乳包括辣椒碱、注射用油和磷脂，所述乳液终乳中注射用油的含量为6~20%（w/v），优选10~15%（w/v）作为示例性说明，注射用油的含量可以是6%、6.5%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、14.5%、15%、15.5%、16%、16.5%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、19.5%、20%，且该乳液中不含有机溶剂。
[0014]本专利技术所述的注射用油为大豆油、芝麻油、茶油、橄榄油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鱼油、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、亚油酸甘油酯、中链甘油酯中的一种或多种，优选中链甘
油酯，其中中链甘油酯为中链甘油单酯、中链甘油双酯或者中链甘油三酯，在某些实施方案中所述的注射用油为中链甘油三酯。
[0015]本专利技术所述的磷脂含有80%及以上含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种辣椒碱脂肪乳，所述脂肪乳中含有辣椒碱、注射用油和磷脂，其中，（1）注射用油是中链甘油酯，其含量为6~20%（w/v）；（2）磷脂中含有80%及其以上含量的磷脂酰胆碱，磷脂在脂肪乳中的含量为0.5~3.0%（w/v）。2.根据权利要求1所述的脂肪乳，其特在于中链甘油酯的含量为10~15%（w/v）。3.根据权利要求1所述的脂肪乳，其特征在于所述的中链甘油酯选自中链甘油单酯、中链甘油双酯或者中链甘油三酯中一种或者几种组合。4.根据权利要求1所述的脂肪乳，其特在于所述的磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂或者氢化甘油磷脂，优选蛋黄卵磷脂或者精制蛋黄卵磷脂。5.根据权利要求1所述的脂肪乳，其特征在于磷脂中磷脂酰胆碱的含量为80% ~ 98%。6.根据权利要求5所述的脂肪乳，其特征在于磷脂中还含有磷脂酰乙醇胺，其含量大于12%。7.根据权利要求1所述的脂肪乳，其特征在于所述磷脂的含量为1.0~1.5%（w/v）。8.根据权利要求1所述的脂肪乳，其特征在于所述辣椒碱的含量为0.05~0.5%（w/v），优选0.1~0.2%（w/v）。9.根据权利要求1所述的脂肪乳，其特在于所述的脂肪乳中含有渗透压调节剂和水，其中渗透压调节剂选自甘油或者浓甘油，水为注射用水或超纯水。10.根据权利要求1所述的脂肪乳，其特征在于所述的脂肪乳由辣椒碱
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0.20
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0.41份注射用油
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12.00
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40.38份卵磷脂
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2.40份渗透压调节剂
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5.00份适量水组成。11.根据权利要求1所述的脂肪乳，其特征在于所述的脂肪乳由辣椒碱
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0.20份中链甘油三酯
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19.99份卵磷脂
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2.40份浓甘油
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5.01份适量水组成；或者由辣椒碱
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0.20份中链甘油三酯
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19.99份卵磷脂
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2.40份浓甘油
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5.01份适量水组成；或者由辣椒碱
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0.41份中链甘油三酯
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12.00份卵磷脂
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2.39份
浓甘油
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5.01份适量水组成；或者由辣椒碱
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0.40份中链甘油三酯
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30.51份卵磷脂
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2.40份浓甘油
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5.00份适量水组成；或者由辣椒碱
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0.41份中链甘油三酯
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【专利技术属性】
技术研发人员：李骥，刘婉君，张萍萍，王在营，王国强，卢迪，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：