一种丁苯酞胶束组合物及其制备工艺制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，提供了一种丁苯酞胶束组合物,剂型为注射液或冻干粉针剂,主要成分为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；该胶束组合物中不含有羟丙基

【技术实现步骤摘要】
一种丁苯酞胶束组合物及其制备工艺


[0001]本专利技术属于生物医药领域，提供了一种丁苯酞胶束组合物及其制备工艺。

技术介绍

[0002]缺血性脑卒中是各类病因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损，是人类三大致死病因之一。
[0003]丁苯酞为治疗缺血性脑卒中的药物，既能重构微循环，增加缺血去灌注，从而保护血管结构完整、恢复血管管径、增加缺血区血流量及周围微血管数量，又能保护线粒体，减少细胞死亡，双重狙击来对抗脑卒中。专利CN1086942C、CN1565441B、CN1605336A和 CN1647796A分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
[0004]丁苯酞为油状液体，有芹菜香味，难溶于水，可溶于甲醇、乙醇、二甲基亚砜等有机溶剂；其化学名称为：3
‑
正丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮 (dl
‑3‑
n
‑
butylphthalide，NBP)；其有消旋、左旋和右旋三种主要结构；其分子式：C
12
H
14
O2，分子量190.238，结构式如下：
[0005][0006]目前上市的丁苯酞产品有丁苯酞软胶囊和丁苯酞氯化钠注射液两个品种。丁苯酞软胶囊口服给药，肝脏首过效应大，生物利用度低，起效缓慢；专利 CN1166693C公布的丁苯酞氯化钠注射液采用HP
‑/>β
‑
环糊精包合技术，提高药物溶解度，但环糊精用量大，容易造成肾脏蓄积毒性，其说明书中对患者的肾脏功能有明确限制。
[0007]专利CN107970208B公开了一种丁苯酞注射液，由丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水组成，通过加入一种或几种表面活性剂联用的方式来达到增溶目的，虽然其丁苯酞含量高且可分装成小体积的制剂，但其表面活性剂的最小用量为丁苯酞质量的4倍，最大用量为丁苯酞质量的14倍，表面活性剂用量较大，容易导致过敏反应和溶血，因此存在安全风险。
[0008]专利CN100367951C公开了一种丁苯酞静脉乳剂，由丁苯酞、油、乳化剂、等渗剂、注射用水组成，采用二步乳化分散法制备。虽然该剂型增加了丁苯酞的溶解度及丁苯酞脑组织的靶向性，降低了其毒副作用。但其制备工艺相对较为复杂，并且属于非热稳定体系，可能会发生破乳现象，影响产品质量。
[0009]磷脂/胆盐混合胶束系统通过纳米胶束体系的包裹，可以显著提高难溶性药物的溶解度，已成功应用于安定、维生素K1、复合维生素(12)等药物的增溶。该系统安全性好，是一种生物相容性的媒介，被称为“生理赋形剂”。 CN105997869A、CN110876719A公开了一种
维生素K1胶束注射液及其制备方法。 CN101596160B公开了一种α
‑
细辛脑混合胶束注射剂及其制备方法、应用及其冻干粉针制剂。丁苯酞和左旋丁苯酞均为难溶性油状小分子化学药物，由于其水溶性低，剂量较大，上市的输液和在研的注射剂存在着肾脏蓄积毒性、溶血反应、过敏反应等安全隐患，制备安全性高、浓度高、稳定性好的注射剂，是目前开发亟待解决的技术问题。
[0010]混合胶束的制备工艺通常采用经典的薄膜分散法，从工业化放大应用来说，该方法存在明显的缺点：(1)胆酸及其盐在有机溶剂中溶解度小，因此需要采用大量的有机溶剂，常用溶剂为无水乙醇，来溶解药物和辅料，然后通过减压旋蒸除去有机溶剂。使用大量易燃易爆的有机溶剂，存在生产安全隐患。(2) 中试放大生产时，薄膜分散的厚度不易控制，水化工序困难，不容易实现工艺的线性放大。
[0011]目前尚未有丁苯酞和左旋丁苯酞的胆盐/磷脂纳米胶束增溶的研究报道。胆盐/磷脂混合胶束系统的成功制备药物脂溶性、溶解度、分子量大小等理化性质直接相关。胶束的处方组对胶束系统的载药量、粒径大小、稳定性及生物利用度有显著影响。因此选什么样的成分来组成胆盐/磷脂系统，以及胆盐/磷脂的用量及比例是制备具有良好品质的丁苯酞胆盐/磷脂混合胶束系统亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0012]针对上述技术存在的不足，本专利技术的专利技术人提供了一种丁苯酞胶束组合物, 剂型为注射液或冻干粉针剂,主要成分为：丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；该胶束组合物中不含有羟丙基
‑
β环糊精或磺丁基
‑
β环糊精及其他合成表面活性剂，显著提高了安全性，本专利技术基于叔丁醇冻干工艺，开发了“一步冻干法”和“分步冻干法”取代传统薄膜分散法，显著降低了有机溶剂的使用量，工艺简便，易于放大生产应用。
[0013]冻干制剂具有稳定性高、使用方便的特点，含水量低，不易被氧化，便于长期储存和长途运输。叔丁醇具有凝固点高、蒸汽压高、毒性低、可与水以任意比例互溶等特点，被认为是最适合制剂的冻干溶剂，专利技术人结合前期研究成果，最终采用“一步冻干法”和“分步冻干法”取代传统薄膜分散法，显著降低了有机溶剂的使用量，冻干块疏松多孔、易于水化分散形成溶液。从而解决了限制胶束制剂放大生产的技术难题。
[0014]同时本申请首次采用磷脂/胆盐混合胶束系统，制备了包含丁苯酞或左旋丁苯酞纳米胶束组合物的注射液或冻干粉针剂，完全摒弃环糊精及其他合成表面活性剂的使用，显著提高了安全性和稳定性。注射液可耐受热压灭菌的良好物理和化学稳定性，可使药品的安全性进一步提高；冻干粉针剂具有良好的稳定性及复溶性能；本专利技术的制备工艺具备易于工业化放大的显著优势。
[0015]具体的，本申请的技术方案如下：
[0016]一种丁苯酞胶束组合物，主要成分为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：
[0017]丁苯酞与磷脂的重量比为0.5
‑
10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为 0.1
‑
5:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1
‑
5:1；
[0018]所述胶束组合物剂型为注射液或冻干粉针剂；
[0019]所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
[0020]上述胶束组合物其pH为5.0～7.5；所述混合胶束为类球形实体，其平均粒径为2～10nm；所述混合胶束的Zeta电位为
‑
10mV～
‑
50mV；所述胶束溶液的透光率大于90％。
[0021]所述磷脂选自天然磷脂或半合成磷脂或合成磷脂；其中天然磷脂选自大豆磷脂或蛋黄磷脂，半合成磷脂选自氢化大豆磷脂或氢化蛋黄磷脂，合成磷脂选自二月桂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱或二硬质酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱；优选采用大豆磷脂；
[0022]所述胆酸或其盐为甘氨胆酸或甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸或甘氨脱氧胆酸钠、牛黄胆酸或牛黄胆酸钠、牛黄脱氧胆酸或牛黄脱氧胆酸钠、甘氨鹅胆酸或甘氨鹅胆酸钠、牛黄鹅脱氧胆酸或牛黄鹅脱氧胆酸钠中的一种或几种的混合物；优选甘本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丁苯酞胶束组合物，其特征在于，主要成分为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：丁苯酞与磷脂的重量比为0.5
‑
10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为0.1
‑
5:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1
‑
5:1；所述胶束组合物剂型为注射液或冻干粉针剂；所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。2.根据权利要求1所述的丁苯酞胶束组合物，其特征在于，所述胶束组合物的pH为5.0～7.5；所述混合胶束的平均粒径为2～10nm；所述混合胶束的Zeta电位为
‑
10mV～
‑
50mV；所述胶束溶液的透光率大于90％。3.根据权利要求1所述的丁苯酞胶束组合物，其特征在于，所述磷脂选自天然磷脂或半合成磷脂或合成磷脂；其中天然磷脂选自大豆磷脂或蛋黄磷脂，半合成磷脂选自氢化大豆磷脂或氢化蛋黄磷脂，合成磷脂选自二月桂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱或二硬质酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱；所述胆酸或其盐为甘氨胆酸或甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸或甘氨脱氧胆酸钠、牛黄胆酸或牛黄胆酸钠、牛黄脱氧胆酸或牛黄脱氧胆酸钠、甘氨鹅胆酸或甘氨鹅胆酸钠、牛黄鹅脱氧胆酸或牛黄鹅脱氧胆酸钠中的一种或几种的混合物；所述稳定剂为甘氨酸、氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、乳糖、右旋糖酐、羟乙基淀粉、聚乙烯酮等中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物。4.根据权利要求2所述的丁苯酞胶束组合物，其特征在于，成分中还含有pH调节剂，pH调节剂中的酸选自盐酸、醋酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种；pH调节剂中的碱为氢氧化钠。5.一种丁苯酞胶束组合物的制备方法，其特征在于，制备方法为一步冻干法或分步冻干法，当胶束组合物剂型为冻干粉针剂，采用一步冻干法，具体制备步骤如下：步骤(1)：按照配比称取丁苯酞或左旋丁苯酞、胆酸或胆盐、磷脂，并将其溶于有机溶剂或有机溶剂与注射用水的混合溶剂中，得到溶液1；步骤(2)：按照配比称取稳定剂，溶于注射用水中，得到溶液2；若步骤(1)所用的为胆酸，需在该溶液中加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH；将溶液2加至步骤(1)所得溶液1中，搅拌混合均匀，得到浅黄色澄清溶液3；步骤(3)：将步骤(2)所得到的澄清溶液3用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装，半压塞，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘善奎，宗童欣，王静，张亮，班秋雨，蒋元勋，李铁军，
申请(专利权)人：山东泰合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：