一种包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束、制剂及制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束、制剂及制备方法。所述胶束包含阿托伐他汀钙、氨基酸

【技术实现步骤摘要】
一种包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束、制剂及制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束、制剂及制备方法。

技术介绍

[0002]高血脂症是一种全身性疾病，指血中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白的水平过高或高密度脂蛋白胆固醇过低，血脂异常者往往伴有多种心血管危险因素。
[0003]阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药，其本身无活性，口服吸收后的水解产物可以在体内竞争性地抑制胆固醇中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，其主要作用部位在肝脏，蛋白结合率为98％，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。
[0004]阿托伐他汀钙水溶性差，亲脂性高，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在pH较低的环境下容易降解为内酯化合物，导致阿托伐他汀钙在制剂研制过程中存在稳定性差的问题。
[0005]聚合物胶束作为一种自组装结构的胶体，可以成为药物递送系统。聚合物胶束技术将疏水药剂包藏在两端亲水共聚物在水中形成的胶束核壳内，亲水性外壳能够保护药剂在肠胃中被破坏，提高药剂的靶向性。(许娟.两亲性嵌段共聚物的合成及其胶束载药性能研究[J].长春中医药大学学报,2016(1):03
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05.)
[0006]宋影影报道了采用溶剂挥发法制备了阿托伐他汀钙
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mPEG
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PLA聚合物胶束。(宋影影.阿托伐他汀钙
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mPEG
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PLA聚合物胶束的研究[D].延边大学,2015.)但是其制备的阿托伐他汀钙
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mPEG
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PLA聚合物胶束载药量较低，仅有12％
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13％，递送药物的效率低。
[0007]侯甜报道了一种载阿托伐他汀钙mPEG
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b
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PLGA胶束，刘蕾报道了mPEG
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b
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PLGA、F127载阿托伐他汀钙聚合物混合胶束，虽然提高了胶束的载药量达到22％左右，但是载药能力仍然有限，且阿托伐他汀钙的稳定性难以保证。(侯甜,徐慧平,宋仕永.载阿托伐他汀钙mPEG
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b
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PLGA胶束的制备研究[J].河南大学学报(医学版),2018,37(02):95
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100.；刘蕾,徐慧萍,卜永强,宋仕永.载阿托伐他汀钙的普朗尼克/mPEG
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b
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PLGA混合胶束[J].河南大学学报(医学版),2015,34(03):166
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170+174.)
[0008]在以往的研究中，利用聚合物胶束作为药物载体安全传送药物成分的效果并不是很理想。高分子聚合物胶束的载药量低，且其合成和药物负载步骤繁琐，致使大规模生产受到限制。因此，本领域迫切需要研究开发新型的、载药能力更强、生物兼容性更高的胶束载药系统包载阿托伐他汀钙，该现状亟待解决。

技术实现思路

[0009]克服了现有技术的不足，本专利技术提供了一种载药能力更强、更稳定的胶束型阿托伐他汀钙制剂中间体。
[0010]阿托伐他汀钙属于BCS II型药物，具有高渗透性，但也有低溶解度，生物利用度较低等缺点。为了解决这一问题，专利技术人致力于寻找一种适合承载阿托伐他汀钙的载药系统，以此来传输递送阿托伐他汀钙。
[0011]胶束是以分子聚合物为材料制备而成的新型载药系统，经过大量筛选，最终发现以氨基酸
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磷脂酰胆碱共聚物作为载药系统非常合适，具体的，是以氨基酸作为亲水端外壳，磷脂酰胆碱作为疏水端内核，通过自组装的方式形成壳
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核结构，将阿托伐他汀钙包载于内核中，形成包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束体系，进一步的，该胶束体系可以与药学上能够接受的辅料制成制剂。
[0012]由于不同氨基酸在水中的溶解度有差别，如赖氨酸、精氨酸、脯氨酸的溶解度较大，酪氨酸、半胱氨酸、组氨酸的溶解度很小等，专利技术人最终以L
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茶氨酸这种亲水性氨基酸作为该胶束系统中的“外核”部分，能够形成亲水头端则因极性而延伸向外部，对胶束内部的疏水基团起到保护作用。
[0013]在磷脂酰胆碱中，合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DDPC)的载药效果脱颖而出。图1所示，DDPC中的三甲胺离子基团一端可以作为亲水基团与L
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茶氨酸进行结合，形成L
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茶氨酸
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DDPC AB嵌段共聚物，DDPC中的长烃基链可以作为疏水结构作为内核部分包裹承载亲脂性的阿托伐他汀钙，由于DDPC的长烃基链成树杈结构，能够形成一个开口的容纳腔室，进而有利于包裹更多的药物，提高载药量。
[0014]其中，氨基酸
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磷脂酰胆碱共聚物中L
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茶氨酸和DDPC的比例也值得探讨，专利技术人通过单因素试验对其比例进行了研究，发现L
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茶氨酸和DDPC的重量比为2
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10:1的范围内，共聚物胶束的包封率高，载药量高，粒径大小均一，分布集中。
[0015]进一步的，基于满足递送尽量多药物的原则，专利技术人对阿托伐他汀钙和氨基酸
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磷脂酰胆碱共聚物胶束系统的比例进行探究，在阿托伐他汀钙与共聚物的重量比为1：2
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8范围内，胶束系统的载药量高。
[0016]另外，对L
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茶氨酸
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DDPC共聚物胶束系统以及包载阿托伐他汀钙的L
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茶氨酸
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DDPC共聚物胶束的制备方法进行探索。
[0017]L
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茶氨酸
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DDPC共聚物胶束的制备：将L
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茶氨酸和DDPC按质量比混合均匀，加入有机溶剂，于20
‑
25℃震荡2
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5h，得到混合溶液，透析，得到粗产物，粗产物利用二氯甲烷萃取1
‑
3次，洗涤，微滤，得到L
‑
茶氨酸
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DDPC共聚物胶束；
[0018]包载阿托伐他汀钙的L
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茶氨酸
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DDPC共聚物胶束的制备：将处方量的阿托伐他汀钙和L
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茶氨酸
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DDPC共聚物溶解于甲醇
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异丙醇混合溶剂中，并调节pH为7.5
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8.5，缓慢滴入水中高转数剪切，加入冻干保护剂，30
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40℃条件下旋转减压蒸发，除去有机溶剂，形成载药聚合物胶束，0.45um微滤，冻干，即得阿托伐他汀钙
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L
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茶氨酸
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DDPC共聚物胶束。
[0019]进一步的，冻干步骤为：将微滤后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束，其特征在于，包含阿托伐他汀钙、氨基酸
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磷脂酰胆碱共聚物。2.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，所述共聚物中的氨基酸为L
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茶氨酸，磷脂酰胆碱为DDPC。3.根据权利要求1或2所述的胶束，其特征在于，所述阿托伐他汀钙与共聚物的重量比为1：2
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8。4.根据权利要求2所述的胶束，其特征在于，所述L
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茶氨酸和DDPC的重量比为2
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10:1。5.根据权利要求1或2所述的胶束，其特征在于，所述两嵌段共聚物是以氨基酸作为亲水端外壳，磷脂酰胆碱作为疏水端内核，通过自组装的方式形成壳
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核结构，所述阿托伐他汀钙包载于内核中。6.一种制备权利要求1所述包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束的方法，其特征在于，包括：(1)L
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茶氨酸
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DDPC共聚物胶束的制备：将L
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茶氨酸和DDPC按质量比混合均匀，加入有机溶剂，于20
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25℃震荡2
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5h，得到混合溶液，透析，得到粗产物，粗产物利用二氯甲烷萃取1
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3次，洗涤，微滤，得到L
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【专利技术属性】
技术研发人员：代佳，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：