一种核苷类化合物盐的晶型制造技术

本发明专利技术提供了一种核苷类化合物盐的晶型，属于医药技术领域。所述核苷类化合物为化合物ATV014，本发明专利技术重点考察了化合物ATV014是否存在多种固体形态，意外的，我们发现了化合物ATV014存在多种稳定的固体形态，包括：ATV

【技术实现步骤摘要】
一种核苷类化合物盐的晶型


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种核苷类化合物盐的晶型。

技术介绍

[0002]新冠病毒是一种具有包膜的单链RNA病毒，为β属冠状病毒。与SARS 和MERS类似，SARS
‑
CoV
‑
2基因组编码非结构蛋白：3C样蛋白酶 (3
‑
chymotrypsin
‑
like protease，3CLpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶 (papain
‑
likeprotease，PLpro)、解旋酶(helicase)和RNA依赖RNA聚合酶 (RNA
‑
dependent RNA polymerase，RdRp)；结构蛋白：如棘突糖蛋白(spikeglycoprotein)和附属蛋白(accessory proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白与人体 细胞表面血管紧张素转换酶(ACE2)受体的结合从而感染人的呼吸道上皮细胞。 病毒在进入宿主细胞后解体，将核衣壳和病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA 5
′
末端开放阅读框(ORF1a/b)将编码多聚蛋白质(pp1a和pp1ab)，它们对病毒复 制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro)裂解，产生非结构蛋白，包括RNA依赖性RNA 聚合酶和解螺旋酶等，它们对于新冠病毒的转录和复制的起着关键的作用。目 前，冠状病毒识别受体的表面棘突糖蛋白、参与复制及转录过程的重要蛋白 3CLpro、PLpro与RdRp是四个十分具有抗病毒药物研发吸引力的靶点。
[0003]通过申请人前期对瑞德西韦及其前药化合物GS
‑
441524的研究(Li,et al.,J. Med.Chem.2020)，发现化合物GS
‑
441524在小鼠体内的活性测试中产生了优 于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物GS
‑
441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似， 但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物GS
‑
441524在预 防、缓解和/或治疗SARS
‑
CoV
‑
2的药物的应用专利(申请号或专利号 202011000517.2)。
[0004]化合物GS
‑
441524其结构如下所示：
[0005][0006]式ATV014所示化合物是化合物GS
‑
441524的一种衍生物，经专利技术人研究 发现，式ATV014所示化合物相比化合物GS
‑
441524具有更好的活性和生物利 用度。
[0007]化合物ATV014其结构如下所示：
[0008][0009]药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一 药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性 质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、 稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于生产或利于药物制剂的 晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
[0010]本专利技术通过对化合物ATV014进行大量实验研究，得到了该化合物及其盐 的新晶型，该新晶型具有稳定性好，光照高温高湿条件下稳定，制备工艺简单 易操作等优越性质，在工业生产中具有优越性。对化合物ATV014新晶型的研 究，提供了提高该医药产品整体性能(如易于合成或处理、提高溶出度或提高稳 定性和保质期)的机会，同时扩大了制剂科学家设计该药品时可用的材料品种， 对药物研发至关重要。

技术实现思路

[0011]专利技术概述
[0012]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本 专利技术的一个目的在于提供化合物ATV014盐的晶型及其制备方法，本专利技术重点 考察了化合物ATV014是否存在多种固体形态，意外的，我们发现了化合物 ATV014存在多种稳定的固体形态，包括：ATV
‑
014盐酸盐晶型I、ATV
‑
014盐 酸盐晶型II、ATV
‑
014盐酸盐晶型III、ATV
‑
014盐酸盐晶型IV、ATV
‑
014氢溴 酸盐晶型I、ATV
‑
014对甲苯磺酸盐晶型I。
[0013]其中，化合物ATV014其结构如下所示：
[0014][0015]本专利技术所提供的化合物ATV014盐的晶型具有良好的溶解性和热稳定性， 在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的渗透性和热稳定性 适于在特定的药物制剂中使用。
[0016]专利技术详述
[0017]为解决上述问题，本专利技术提供以下技术方案。
[0018]第一方面，提供一种化合物ATV
‑
014游离碱或其盐的晶型。
[0019]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了：化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I、 化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II、化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III、化合物ATV
‑
014 盐酸盐晶型IV、化合物ATV
‑
014氢溴酸盐晶型I、化合物ATV
‑
014对甲苯磺 酸盐晶型I。
[0020]化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I
[0021]在一些实施方式中，提供了化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I，其中，所述盐 酸盐晶型I为溶剂化物。
[0022]在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型I具有基本上如图2所示的X射线粉 末衍射图谱(XRPD图谱)。
[0023]在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基 本上如图9中差示扫描量热曲线所示。
[0024]在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基本上 如图9中热重分析曲线所示。
[0025]在一些实施方式中，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I至少有一种、至少 两种或下列所有的(a)
‑
(c)均适用：(a)晶型I具有基本上如图2所示的X射线粉 末衍射图谱(XRPD图谱)；(b)晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如 图9中差示扫描量热曲线所示；(c)晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基本上如 图9中热重分析曲线所示。
[0026]在一些实施方式中，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I具有如下属性：
[0027](a)晶型I具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；
[0028](b)晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图9中差示扫描量热 曲线所示；和
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下所示化合物ATV014的盐酸盐晶型I：其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.16、15.53和20.76处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75和24.19处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75、23.88、24.19和26.01处有特征峰。2.权利要求1所述的化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I，其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.16、15.53和20.76处有特征峰，还在衍射角2θ
±
0.2
°
为10.33、22.75和24.19中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75和24.19处有特征峰，还在衍射角2θ
±
0.2
°
为23.88和26.01中的1处或2处有特征峰。3.权利要求1所述的化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I，其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图2所示；和/或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线在120℃
‑
170℃有吸热峰；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线在125℃
‑
165℃有吸热峰；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为141℃
‑
151℃或143℃
‑
149℃；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图9中差示扫描量热曲线所示；和/或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的热重分析曲线在110℃
‑
170℃的失重小于10％或者小于9％或者小于8％；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型I的热重分析曲线基本上如图9中的热重分析曲线所示。4.一种如下所示化合物ATV014的盐酸盐晶型II：其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.23、10.43和18.79处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.23、9.88、10.43、14.05、18.79和22.28处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、18.79、19.46、21.38和22.28处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、20.37、21.38、22.28和23.96处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为
5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、20.37、21.38、22.28、22.81、23.96和37.05处有特征峰。5.权利要求4所述的化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II，其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.23、10.43和18.79处有特征峰，还在衍射角2θ
±
0.2
°
为9.88、14.05和22.28中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.23、9.88、10.43、14.05、18.79和22.28处有特征峰，还在衍射角2θ
±
0.2
°
为15.68、19.46和21.38中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、18.79、19.46、21.38和22.28处有特征峰，还在衍射角2θ
±
0.2
°
为17.81、20.37和23.96中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、20.37、21.38、22.28和23.96处有特征峰，还在衍射角2θ
±
0.2
°
为22.81和37.05中的1处或2处有特征峰。6.权利要求4所述的化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II，其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图3所示；和/或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的差示扫描量热曲线在100℃
‑
150℃有吸热峰；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为135℃
‑
145℃或136℃
‑
143℃；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的差示扫描量热曲线基本上如图10中差示扫描量热曲线所示；和/或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的热重分析曲线在70℃
‑
170℃的失重小于10％或者小于8％；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型II的热重分析曲线基本上如图10中热重分析曲线所示。7.一种如下所示化合物ATV014的盐酸盐晶型III：其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.28、14.03和18.99处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.28、10.54、14.03、15.84、18.99和21.16处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.28、10.54、14.03、15.84、17.67、18.99、21.16、22.49和27.51处有特征峰。8.权利要求7所述的化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III，其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.28、14.03和18.99处有特征峰，还在衍射角2θ
±
0.2
°
为10.54、15.84和21.16中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为5.28、10.54、14.03、15.84、18.99和21.16处有特征峰，还在衍射角2θ
±
0.2
°
为17.67、22.49和27.51中的1处，2处或3处有特征峰。
9.权利要求7所述的化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III，其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示；和/或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线在90℃
‑
170℃有吸热峰；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线在125℃
‑
170℃有吸热峰；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为130℃
‑
138℃；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线基本上如图11中差示扫描量热曲线所示；和/或所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的热重分析曲线在70℃
‑
170℃的失重小于10％或者小于9％；或者所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型III的热重分析曲线基本上如图11中热重分析曲线所示。10.一种如下所示化合物ATV014的盐酸盐晶型IV：其特征在于，所述化合物ATV
‑
014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图谱在衍射...

【专利技术属性】
技术研发人员：李硕，李官官，刘新军，李迎君，周启璠，
申请(专利权)人：深圳安泰维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：