一种哌嗪二酮衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种哌嗪二酮衍生物及其制备方法。发明专利技术人经过研究，发现本申请所述的哌嗪二酮衍生物具有显著的抗肿瘤活性。可以通过口服给予，通过抑制PD

A piperazine Dione derivative and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种哌嗪二酮衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术属于化工
，具体涉及一种哌嗪二酮衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]哌嗪二酮类化合物(Diketopiperazines，DKPs)的特征结构是由两个氨基酸通过肽键缩合而成的环二肽(Cyclic dipeptides)，如下式所示。稳定的六元环骨架结构使DKPs在药物化学中成为一个重要的药效闭，表现出了抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫抑制、神经保护、抗疟疾、抗朊病毒、抗高血糖等多种显著的生物活性和药理活性。
[0003][0004]2,5
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哌嗪二酮类化合物广泛存在于自然界中，不仅存在于真菌、真菌、植物以及哺乳动物的代谢产物中，也在一些食物中尤其是发酵食物中经由多肽降解而生成。随着研究的深入，研究人员发现2,5
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哌嗪二酮类化合物不仅具有一系列利于各类受体结合的优势结构，同时也具有一些特别的特性使其在药物研发上具有显著优势。首先，结构简单，仅一个六元刚性环；其次，六个原子中四个位置可以进行拓展和立体构型控制。最后，对于蛋白质的水解作用是非常稳定的。近期的研究也显示了2,5
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哌嗪二酮类化合物存在着广泛的、多样的生物活性。这一系列的特点都使得该类化合物逐步成为研究的热点之一。
[0005]肿瘤免疫逃逸是肿瘤发生发展的重要环节，也是肿瘤细胞抵御淋巴细胞攻击的有效途径。肿瘤细胞可通过多种途径逃避免疫攻击，表达抑制性配体是其中一种途径。CTLA
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4是一种大家熟知的能够抑制淋巴细胞功能、诱导淋巴细胞凋亡，从而促进肿瘤发生的抑制性配体。除了CTLA
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4，PD
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L1和PD
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1的相互作用也可促进肿瘤免疫逃逸的发生。关于PD
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1/PD
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L1在肿瘤免疫逃逸中的机制研究已成为肿瘤免疫研究中的热点。肿瘤细胞表面表达的PD
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L1与TIL表达的PD
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1结合后，可引起PD
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1胞质区ITSM结构域中的酪氨酸残基发生磷酸化，通过募集SHP
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2磷酸酶，抑制下游信号通路的活化，抑制T细胞的功能，诱导TIL的凋亡，从而使得肿瘤细胞逃逸了免疫细胞的诱导凋亡作用。
[0006]细胞程序性死亡受体1(programmed death
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1，PD
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1)是Ishida等通过消减杂交技术于1992年发现的。PD
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1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。程序性死亡配体
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1(programmed death 1ligand 1，PD
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L1)，又称B7同源分子1(B7 homologue 1，B7
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H1)是PD
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1的配体，PD
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L1与PD
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1结合后，由PD
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1传递抑制性信号，调控淋巴细胞的功能。此外，PD
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1还可影响T细胞的分化，抑制炎性介质的释放，促进调节性T细胞(regulatory Tcell，Treg)的生成，从而在免疫应答的调控、免疫耐受的建立以及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。近几年发现，多种肿瘤细胞表面高表达PD
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L1，通过与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD
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1分子结合，抑制淋巴细胞的功能，是导致肿瘤发生免疫逃逸的重要原因之一。
[0007]在肿瘤微环境中，PD
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L1在肿瘤免疫逃逸中起了十分重要的作用。一方面，CD8+T细胞可被诱导产生PD
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1分子，与肿瘤细胞表面的PD
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L1结合后，抑制CD8+T细胞产生颗粒酶和穿孔素，另一方面，PD
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L1也可表达在肿瘤相关巨噬细胞表面，它们与CD8+T细胞表面PD
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1结合，也可诱导CD8+T细胞发生凋亡。此外，PD
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L1还可促进肿瘤细胞发生上皮间质化而促进肿瘤的转移和浸润，在肿瘤的免疫逃逸中也起到了重要作用。
[0008]当T细胞表面的PD
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1与肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞表面的PD
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L1相互作用时，这种相互作用会引起一系列信号传导应答，从而导致T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分泌受到抑制、肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡和/或无法免疫，最终抑制免疫应答并促进肿瘤细胞的逃逸。靶向PD
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1或PD
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L1的单克隆抗体可通过特异性阻断PD
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1/PD
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L1的相互作用来破坏肿瘤的免疫耐受性，恢复肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，并实现肿瘤清除。
[0009]靶向于PD
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1/PD
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L1的单抗药物最早于2014年问世，默克(Merck)的Pembrolizumab和百时美施贵宝(Bristol
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Myers Squibb)的Nivolumab最早于2014年9月在美国上市，用于治疗第四期黑色素瘤，后陆续开发多种适应症。2016年3月，罗氏旗下基因泰克(Genentech)研发的Atezolizumab被美国FDA批准治疗转移性膀胱癌，同年10月获批用于治疗肺癌。默克(Merck Serono SA)和辉瑞(Pfizer Inc)的Avelumab最早于2017年3月获批上市，用于治疗默克尔细胞癌。2018年9月，FDA批准赛诺菲和再生元制药公司研发的Cemiplimab上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌。赛尔基因(Celgene Corp)公司和阿斯利康的子公司(MedImmune LLC)研发的durvalumab最早于2017年5月获批上市，用于治疗转移性膀胱癌和转移性非小细胞肺癌。最新上市的是创新生物制剂(Innovent BiologicsInc)与礼来公司(Eli Lilly&Co)合作研发的Sintilimab以及上海君实生物医药科技有限公司的Toripalimab，2019年2月首先在中国上市。
[0010]许多癌症患者受益于针对PD
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1/PD
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L1的单克隆抗体。但是，研究发现PD
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1/PD
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L1抗体并非对所有癌症患者都是有效的。临床试验数据表明，单独的PD
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1/PD
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L1抗体的有效应答率为约20％。
[0011]提高癌症免疫疗法中的有效应答率，特别是在对针对PD
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1/PD
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L1的单克隆抗体没有应答的患者的情况下，是当前肿瘤免疫治疗亟待解决的一个问题。
[0012]与单克隆相比，小分子抑制剂除了具有较低的制造成本，更高的稳定性以及更好的组织和肿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哌嗪二酮衍生物，其特征在于，化学结构如下：2.如权利要求1所述的哌嗪二酮衍生物，其特征在于，所述衍生物还可以是其旋光异构体。3.如权利要求1所述的哌嗪二酮衍生物，其特征在于，所述衍生物还可以是其药用盐。4.如权利要求1所述的哌嗪二酮衍生物，其特征在于，所述衍生物的药用盐是在化合物结构的胺基部分形成酸式盐。5.如权利要求1所述的哌嗪二酮衍生物，其特征在于，所述哌嗪二酮衍生物的制备方法如下：1)将中间体I，中间体II和EDC.HCI溶于DCM中，0℃下，缓慢滴入DIPEA后，室温反应，反应完全后，加入DCM稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化，得到固体；2)将中间体III，乙醇，DCC和DMAP的混合物在无水DCM中、在N2保护下于室温搅拌过夜；然后加入TEA以及DCC和DMAP，在N2保护下于室温搅拌过夜；然后加入DCC和DMAP并且在N2保护下于室温搅拌2天；将混合物过滤并且将滤液用H2O洗涤四次，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中除去溶剂；将产物在硅胶柱上纯化；然后将获得的白色固体在沸腾的乙酸乙酯中加热并且热过滤，得到中间体IV；3)
向中间体IV甲醇溶液中加入TEA，然后将混合物在室温搅拌并蒸发；将残余物吸收在乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：‑，
申请(专利权)人：盐城工业职业技术学院，
类型：发明
国别省市：