一种西咯多辛关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西咯多辛关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。吲哚啉与三氯乙腈付克反应得到化合物1；溴代得到化合物2；接着与2

【技术实现步骤摘要】
一种西咯多辛关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种西咯多辛关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]西咯多辛是日本Kissei制药公司研发的α1A受体拮抗药，于2006年5月在日本上市，商品名Urief。西咯多辛临床用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大相关的症状。西咯多辛的制剂大多为胶囊制剂，2008年美国食品药品管理局批准上市。
[0003]西咯多辛关键中间体5
‑
[2(R)
‑
氨基丙基]‑1‑
[3
‑
(苯甲酰氧基)丙基]‑
7氰基
‑
吲哚啉酒石酸盐，目前合成方法主要是在7位氰基、5位手型氨基丙基上各有特点，但都多多少少无法避免7位通过Vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基，5位通过氨基酸取代、叠氮钠取代、硝基还原或L
‑
酒石酸拆分进而合成西咯多辛关键中间体。但这样的方式或多或少存在大规模生产安全问题(如7位通过Vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基，在脱水过程中会生成氢氰酸)，还会应用一些易爆的叠氮钠或用到Pd等重金属催化，使产品或多或少有重金属残留等等。
[0004]本专利技术通过对其化合物深入研究及优化工艺，得到一种操作方便，提供更优、反应温合、安全稳定的反应路线，无需用到对生产安全不利的试剂或化学反应，并通过产品质量考虑，避免用到重金属进行还原反应，巧妙设计引入手性醇，通过一系列反应得到还原胺，从而无需L/>‑
酒石酸结晶析出非对映异构体盐，原子利用率低。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的上述不足，本专利技术提供一种操作简便稳定、原子利用率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产西咯多辛的关键中间体5
‑
[2
‑
(R)
‑
氨基丙基]‑1‑
[3
‑
(苯甲酰氧基)丙基]‑
7氰基
‑
吲哚啉酒石酸盐的制备方法。
[0006]本专利技术提供一种5
‑
[2(R)
‑
氨基丙基]‑1‑
[3
‑
(苯甲酰氧基)丙基]‑
7氰基
‑
吲哚啉酒石酸盐的制备方法：吲哚啉与三氯乙腈付克反应得到化合物1；溴代得到化合物2；接着与2
‑
(3
‑
溴丙氧基)四氢
‑
2H
‑
吡喃取代得到化合物3；然后与(S)
‑
环氧丙烷或(R)
‑
环氧丙烷超低温下亲核加成得到化合物4；接着与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应得到化合物5(构型翻转)或与对甲苯磺酰氯酯化，与邻苯二甲酰亚胺钾盐在无机碱条件下得到化合物5；随后通过水合肼还原得到化合物6；随后通过对甲苯磺酸脱四氢吡喃保护得到化合物7；在碱性条件下氨基Boc保护得到化合物8；与苯甲酰氯酯化得到化合物9；与盐酸脱Boc保护得到化合物10；与L
‑
酒石酸成盐得到化合物11。反应方程式如下：
[0007][0008]进一步地，在上述技术方案中，所述反应过程具体包括如下步骤：
[0009]第一步：吲哚啉与三氯化硼/甲苯溶液回流反应，接着降温至50
‑
60℃，加入三氯乙腈反应过夜，甲醇淬灭，过滤得到中间体，随后将中间体溶于二氯甲烷中，加入甲醇钠/甲醇溶液解离，结晶得到7
‑
氰基吲哚啉；
[0010]第二步：7
‑
氰基吲哚啉溶于有机溶剂中，分批加入NBS反应得到5
‑
溴
‑7‑
氰基吲哚啉，接着与2
‑
(3
‑
溴丙氧基)四氢
‑
2H
‑
吡喃和无机碱在乙腈溶剂中反应，重结晶得到5
‑
溴
‑7‑
氰基
‑1‑
(3
‑
(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)；
[0011]第三步：5
‑
溴
‑7‑
氰基
‑1‑
(3
‑
(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)与四氢呋喃混合，降温后滴加正丁基锂溶液，随后滴加(S/R)
‑
环氧丙烷和三氟化硼
‑
乙醚溶液，得到化合物4，随后与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应或与对甲苯磺酰氯反应，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐取代得到5
‑
R
‑
(2
‑
(1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑2‑
基)丙基)
‑1‑
(3
‑
(丙氧基四氢吡喃)
‑7‑
氰基
‑
吲哚啉；
[0012]第四步：5
‑
R
‑
(2
‑
(1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑2‑
基)丙基)
‑1‑
(3
‑
(丙氧基四氢吡喃)
‑
7氰基
‑
吲哚啉1eq与水合肼40eq和四氢呋喃混合后升温70℃回流反应，得到5
‑
((R)
‑2‑
氨基丙基)
‑1‑
(3
‑
(丙氧基四氢吡喃)
‑7‑
氰基)吲哚啉，接着与对甲苯磺酸3eq在甲醇中反应得到化合物7；化合物7溶于四氢呋喃，0℃加入碳酸钠水溶液2.3eq，加入Boc2O 1.2eq反应得到化合物8，随后与苯甲酰氯1.1eq和二氯甲烷混合，
‑
20℃下滴加三乙胺2.1eq，反应得到化合物9，随后0℃在乙酸乙酯/氯化氢中脱保护得到5
‑
[2(R)
‑
氨基丙基]‑1‑
[3
‑
(苯甲酰氧基)丙
基]‑
7氰基
‑
吲哚啉；
[0013]第五步：5
‑
[2(R)
‑
氨基丙基]‑1‑
[3
‑
(苯甲酰氧基)丙基]‑
7氰基
‑
吲哚啉、富马酸和甲醇混合，升温回流成盐，降至室温过滤，得到5
‑
[2(R)
‑
氨基丙基]‑1‑
[3
‑
(苯甲酰氧基)丙基]‑
7氰基
‑
吲哚啉酒石酸盐。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述吲哚啉、三氯化硼与三氯乙腈摩尔比为1：1
‑
1.12：1.2
‑
1.5。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述7
‑
氰基吲哚啉、NBS与2
‑
(3
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西咯多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：2.根据权利要求1所述西咯多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：吲哚啉与三氯化硼/甲苯溶液回流反应，接着降温至50
‑
60℃，加入三氯乙腈反应过夜，甲醇淬灭，过滤得到中间体，随后将中间体溶于二氯甲烷中，加入甲醇钠/甲醇溶液解离，结晶得到7
‑
氰基吲哚啉；第二步：7
‑
氰基吲哚啉溶于有机溶剂中，分批加入NBS反应得到5
‑
溴
‑7‑
氰基吲哚啉，接着与2
‑
(3
‑
溴丙氧基)四氢
‑
2H
‑
吡喃和无机碱在乙腈溶剂中反应，重结晶得到5
‑
溴
‑7‑
氰基
‑1‑
(3
‑
(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)；第三步：5
‑
溴
‑7‑
氰基
‑1‑
(3
‑
(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)与四氢呋喃混合，降温后滴加正丁基锂溶液，随后滴加(S/R)
‑
环氧丙烷和三氟化硼
‑
乙醚溶液，得到化合物4，随后与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应或与对甲苯磺酰氯反应，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐取代得到5
‑
R
‑
(2
‑
(1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑2‑
基)丙基)
‑1‑
(3
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(丙氧基四氢吡喃)
‑7‑
氰基
‑
吲哚啉；第四步：5
‑
R
‑
(2
‑
(1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑2‑
基)丙基)
‑1‑
(3
‑
(丙氧基四氢吡喃)
‑
7氰基
‑
吲哚啉1eq与水合肼40eq和四氢呋喃混合后升温70℃回流反应，得到5
‑
((R)
‑2‑
氨基丙基)
‑1‑
(3
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(丙氧基四氢吡喃)
‑7‑
氰基)吲哚啉，接着与对甲苯磺酸3eq在甲醇中反应得到化合物
7；化合物7溶于四氢呋喃，0℃加入碳酸钠水溶液2.3eq，加入Boc2O 1.2eq反应得到化合物8，随后与苯甲酰氯1.1eq和二氯甲烷混合，
‑
20℃下滴加三乙胺2.1eq，反应得到化合物9，随后0℃在乙酸乙酯/氯化氢中脱保护得到5
‑
[2(R)
‑
氨基丙基]
‑1‑
[3
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(苯甲酰氧基)丙基]
‑
7氰基
‑
吲哚啉；第五步：5
‑
[2(R)
‑
氨基丙基]
‑1‑
[3
‑
(苯甲酰氧基)丙基]
‑
7氰基
‑
吲哚啉、富...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐晓明，李圆圆，袁润波，罗永锋，
申请(专利权)人：山西库邦生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：