【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，属于医药中间体。
技术介绍
1、(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸主要用于合成头孢菌素-头孢呋辛-头孢呋辛钠(供注射用)或头孢呋辛酯(供口服用)的重要中间体，即头孢呋辛的侧链。头孢呋辛属于头孢菌素类抗生素中第二代产品，主要应用于敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染等。其特点是抗菌谱广、肾脏毒性较低、渗透性强、因在头孢菌素环上的7-位侧链链接有甲氧亚胺基，对β-内酰胺酶具有较高的稳定性和耐受性；
2、(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸与(z)-2-甲氧基亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵在头孢呋辛的生产过程中使用性质是一样的。(z)-2-甲氧基亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵是(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的铵盐，(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸也是头孢呋辛钠杂质i。
3、现有技术中，(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备主要通过α-氧代-2-呋喃乙酸与甲氧基胺肟化反应制得，反应方程式如下：
4、
5、按照上述操作制备的(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸存在生产或储存及使用过程中容易吸潮结块，不容易纯化，颜色较深，往往需要与氨成盐制备(z)-2-甲氧基亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵，相比较而言(z)-2-甲氧基亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵晶型相比较更好，更容易储存，虽然解决了(z)-α-(甲氧基亚氨基)
6、为了弥补头孢呋辛的现有合成方法不足，有必要对(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法进行改进，开发出一种收率较高、成本较低、更适合工业化生产的合成路线。来避免异构体纯化和收率低的问题尤为重要，进而满足市场日益增长的需要。
技术实现思路
1、为了更好的解决上述问题，使(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸颜色、晶型及顺反异构问题得到解决，本发现提供一种(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，采用糠醛与甲氧胺盐酸盐在缚酸剂下缩合得到2-呋喃甲醛o-甲基肟，接着与氰基化试剂在dmso中加成得到2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈，随后用三氯化铁氧化得到(z)-n-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物，最后硫酸溶液水解得到(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸。本专利技术制备方法具备步骤间操作连贯，收率高，纯度高达99％以上等优点；避免因构型造成的纯化困难、颜色等问题。
2、为实现上述目的，化学制备(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的工艺，包括以下步骤：
3、步骤1)：糠醛与甲氧胺盐酸盐混合在甲苯中，室温下缓慢加入缚酸剂，随后升温反应得到2-呋喃甲醛o-甲基肟；
4、步骤2)：2-呋喃甲醛o-甲基肟与氰基化试剂在dmso升温反应得到2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈；
5、步骤3)：三氯化铁与甲醇混合，缓慢加入2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈与甲醇的混合溶液氧化得到(z)-n-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物；
6、步骤4)：(z)-n-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物与硫酸混合，升温水解反应得到(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸。
7、反应方程式表示如下：
8、
9、进一步地，步骤1)中所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺。
10、进一步地，步骤1)中所述糠醛、甲氧胺盐酸盐和缚酸剂摩尔比例为1:1.15-1.20:1.20-1.22。
11、进一步地，步骤2)中所述氰基化试剂选自氰化钠、氰化钾或氰基三甲基硅烷。
12、进一步地，步骤2)中所述选自2-呋喃甲醛o-甲基肟与氰基化试剂摩尔比为1:1.4-1.8。
13、进一步地，步骤3)中所述2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈与三氯化铁摩尔比例为1:2.5-3.0。
14、进一步地，步骤4)中所述硫酸选自60-65％硫酸水溶液。
15、进一步地，步骤4)中所述(z)-n-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物与硫酸摩尔比例为1:2.2-2.5。
16、专利技术有益效果
17、本专利技术提供的(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，解决了因构型造成的纯化困难，操作简单，最终高收率得到目标产物且纯度大于99.0％。
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1.一种(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺。
3.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述糠醛、甲氧胺盐酸盐和缚酸剂摩尔比例为1:1.15-1.20:1.20-1.22。
4.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述氰基化试剂选自氰化钠、氰化钾或氰基三甲基硅烷。
5.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述选自2-呋喃甲醛O-甲基肟与氰基化试剂摩尔比为1:1.4-1.8。
6.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈与三氯化铁摩尔比例为1:2.5-3.0。
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8.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物与硫酸摩尔比例为1:2.2-2.5。
...【技术特征摘要】
1.一种(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺。
3.根据权利要求1所述(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述糠醛、甲氧胺盐酸盐和缚酸剂摩尔比例为1:1.15-1.20:1.20-1.22。
4.根据权利要求1所述(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述氰基化试剂选自氰化钠、氰化钾或氰基三甲基硅烷。
5.根据权利要求1所述(z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-...
【专利技术属性】
技术研发人员：秦文灵，齐晓明，张元伟，李圆圆，
申请(专利权)人：山西库邦生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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